[发明专利]取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及一种下面通式表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、含有它的药用组合物及其在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述取代基定义见说明书。

主权项

1.一种下面通式表示的取代芳基醚类化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物：其中：R1选自：1)氢、C1‑C6酰胺基、任选被取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基、C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、任选被取代的C3‑C7环烷基、硝基、氰基、羟基、卤素，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基、C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基、C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C7环烷基；或者2‑N,N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑羟基乙基氨基，2‑吗啡啉基乙基氨基，2‑硫代吗啉基乙基氨基，2‑(4‑N‑甲基哌嗪基)乙基氨基，3‑N,N‑二甲基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二乙基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙基氨基，3‑羟基丙基氨基，3‑吗啡啉基丙基氨基，3‑硫代吗啉基丙基氨基，3‑(4‑N‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，N‑异丙基哌啶‑4‑氨基，N‑乙酰基哌啶‑4‑氨基；3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基、C1‑C3含氟烷基、C3‑C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1‑C6烷氧羰基、C1‑C6酰基取代；4)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选地被C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氨基、C1‑C6烷氧羰基、C1‑C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，其包括但不限于：吗啡啉基，3,5‑二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基；哌啶基，4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N,N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N,N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，4‑(N‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基，4‑(3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基)哌啶基；N‑甲基哌嗪基，N‑乙基哌嗪基，N‑异丙基哌嗪基，N‑乙酰基哌嗪基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基，N‑甲磺酰基哌嗪基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，N‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，N‑(N‑乙酰基‑4‑哌啶基)哌嗪基；优选R1选自：1)氢、C1‑C6酰胺基、任选被取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氟烷基、任选被取代的C3‑C7环烷基、羟基、卤素、任选被取代的C6‑C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氟烷基；2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氟烷基、C3‑C7环烷基；3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C3含氟烷基、C3‑C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；R2选自：氢、卤素原子、C1‑C6烷基氨基、二C1‑C6烷基氨基、任选被取代的C1‑C6烷基、任选被取代的C3‑C7环烷基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基，任选被取代的C6‑C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氟烷基；优选R2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1‑C6烷基、任选被取代的C3‑C7环烷基、C1‑C6含氟烷基、任选被取代的C6‑C10芳基或任选被取代的杂芳基；R3选自任选被取代的C6‑C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1‑C6烷基、任选被取代的C3‑C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6‑C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基、C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；优选R3选自任选被取代的C6‑C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1‑C6烷基、任选被取代的C3‑C7环烷基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基、C1‑C6含氟烷基、任选被取代的C6‑C10芳基、任选被取代的杂芳基；A选自‑NR4‑CH＝N‑、‑NR5‑N＝CH‑、‑CH＝CH‑NR6‑、＝N‑NR7‑CH＝、‑NR8‑CH＝CH‑、‑CH＝CH‑S‑、‑S‑CH＝CH‑，虚线表示当A为‑NR4‑CH＝N‑、‑NR5‑N＝CH‑、‑CH＝CH‑NR6‑、‑NR8‑CH＝CH‑、‑CH＝CH‑S‑、‑S‑CH＝CH‑时该位置为双键；X为N或CH；优选N；L选自：‑NHCO‑、‑CONH‑、‑CO‑、‑NHSO2‑、‑SO2NH‑、‑NHCONH‑，‑NHCSNH‑、‑COO‑、‑OCO‑；优选‑NHCO‑、‑CONH‑、‑CO‑；所述药学上可接受的盐优选为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。