[发明专利]一种新的达肝素钠的制备工艺

摘要

本发明提出了一种新的达肝素钠的制备工艺，通过肝素钠经过亚硝酸钠降解、硼氢化钠还原、过氧化氢氧化脱色、阴离子交换树脂的纯化，得到重均分子量符合药典标准，高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的达肝素钠产品，本方法有效除去有色杂质，使达肝素钠产品颜色更白。此外，本制备工艺操作简便，易于工业化大生产，具有重要的应用前景。

主权项

一种新的达肝素钠的制备工艺，其特征在于，它包括以下步骤：①肝素钠溶液：在肝素钠中加入纯化水后，在常温下搅拌0.5～1.5小时后溶解；②肝素钠降解液：用醋酸调节pH至酸性后，加入亚硝酸钠，搅拌反应3～5小时，得到肝素钠降解液；③制备还原液：用氢氧化钠调节上述的肝素钠降解液至中性，加入硼氢化钠，加入量为肝素钠重量的5％～15％，45℃～55℃搅拌反应1～3小时，然后降至室温，用醋酸调节pH至3～5，搅拌反应10～30分钟，再用氢氧化钠调节至中性，加入40％～60％倍肝素钠重量的氯化钠，搅拌溶解，得到还原液；④制备还原沉淀物：在上述还原液中加入乙醇，静置过夜，弃去上清液，得到还原沉淀物；⑤制备氧化液：在上述还原沉淀物中加入15～20倍肝素钠重量的纯化水，再加入40％～60％倍肝素钠重量的氯化钠，搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH9～11，室温下加入30％双氧水，体积为肝素钠溶液的20％～40％，搅拌反应2～4小时，再用盐酸调节pH6～8，得到氧化液；⑥制备氧化沉淀物：在上述氧化液中加入乙醇，静置过夜，弃去上清液，得到氧化沉淀物；⑦阴离子交换层析：采用阴离子交换树脂，按40～60mg低分子肝素钠上样，温度为室温，紫外检测波长为UV254nm，上样结束后，先用纯化水洗涤，直至洗涤液为中性，再用质量分数2.5％～3.0％氯化钠溶液洗涤，洗涤的终点为254nm紫外吸收降至基线平稳，再用2～3mol/L的氯化钠溶液洗脱，洗脱的终点为254nm紫外吸收降至基线平稳，收集洗脱液，所述的阴离子交换树脂为Q琼脂糖凝胶；⑧乙醇醇沉：用盐酸将洗脱液调节pH6～8，加入乙醇，静置过夜，弃去上清液，得到沉淀，在沉淀中加入纯化水溶解，得到溶解液；⑨冻干：将上述步骤得到的溶解液在‑50℃～‑5℃下冻干，得到达肝素钠成品。