[发明专利]一种头孢洛林酯中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种头孢洛林酯中间体的制备方法，包括以下步骤：在自由基引发剂催化下，3‑氯头孢与4‑(4‑吡啶基）‑2‑巯基噻唑发生缩合反应，再发生季铵化反应，得到吡啶盐；然后用一锅法脱保护，得到头孢洛林酯中间体。与现有技术相比，本发明以3‑氯头孢为起始反应物，为首次应用；3‑氯头孢与4‑(4‑吡啶基）‑2‑巯基噻唑的缩合反应由自由基引发剂催化，反应安全，处理方便，属于环境友好的反应类型，同时该反应大大降低了异构体的产生；利用一锅法同时脱除4位和7位的保护基，从而大大简化了反应过程，并且提高了反应收率以及产品的质量。该合成方法具备工艺简单、无苛刻反应条件等优点，非常适合工业化生产。

主权项

1.一种头孢洛林酯中间体的制备方法，其特征在于：所采用的起始原料为3‑氯头孢，反应过程包括以下步骤：步骤1)在有机溶剂A中，在自由基引发剂催化下，3‑氯头孢与4‑(4‑吡啶基)‑2‑巯基噻唑发生缩合反应；搅拌反应至HPLC中3‑氯头孢的峰面积小于0.2％，将反应液浓缩至一半体积后冷却至低温，过滤析出的晶体；用有机溶剂B洗涤，最终得下式所示的中间体：所述的有机溶剂A为：二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、DMF或甲苯；所述有机溶剂B为：石油醚、正己烷或环己烷；所述的自由基引发剂为：过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈；所述3‑氯头孢与4‑(4‑吡啶基)‑2‑巯基噻唑的摩尔比为l:1.05～1.55；反应温度为50℃～100℃；所述自由基引发剂的投入量为3‑氯头孢投入量的2％～12％；步骤2)将步骤1)的产物与甲基化试剂反应，得到下式所示的中间体：步骤3)将步骤2)得到的产物溶于有机溶剂C中，加入五氯化磷，在惰性气体保护下，于低温条件下滴加有机碱，反应完全后，再降温至－40℃，缓慢滴加邻二醇，反应完全后；然后滴加酚，低温反应完全；将反应液滴加入有机溶剂D中充分析晶，过滤，滤饼用有机溶剂E打浆洗涤，最终得到下式所示的中间体：所述邻二醇为：乙二醇、1,2‑丙二醇、1,2‑丁二醇或2,3‑丁二醇；所述酚为间甲酚。