[发明专利]含氮三环化合物及其在药物中的应用

摘要

本发明涉及含氮三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明公开了一类新型的用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药及其在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明进一步公开了含有本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

主权项

一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：T为‑NH‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)‑或‑CH2‑；X和Y各自独立地为键、‑O‑、‑S(＝O)t‑、‑NRx‑、‑CRyRz‑或‑C(＝O)‑，或者X与Y连接形成‑CHRh‑CHRk‑或‑CRy＝CRz‑；各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1‑3烷基；各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、‑COOH、‑C(＝O)O‑C1‑3烷基、‑C(＝O)NHS(＝O)2‑C1‑3烷基、‑C(＝O)NHS(＝O)2‑苯基、‑C(＝O)NH‑C1‑3亚烷基‑S(＝O)2OH、‑C(＝O)NH‑C1‑3亚烷基‑C(＝O)OH、‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2OH、‑S(＝O)2‑C1‑3烷基、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(CH3)2；各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、‑L1‑C(＝O)OR8、‑L1‑S(＝O)tR9、‑O‑L2‑C(＝O)OR8、‑O‑L2‑S(＝O)tR9、‑C(＝O)NR10R11、‑C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、‑C(＝NR10)NR10R11、‑C(＝O)N(R10)‑L3‑S(＝O)2OR8、‑C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或‑C(＝O)N(R10)‑L3‑C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或‑NR10R11；各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或杂芳环；各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；各L1独立地为键、‑NH‑、‑C(＝O)‑、C1‑3亚烷基、C2‑4亚烯基或C2‑4亚炔基；各L2独立地为C1‑3亚烷基、C2‑4亚烯基或C2‑4亚炔基；各L3独立地为键或C1‑3亚烷基；Z为各L独立地为键、‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑、‑O‑CH2‑、‑O‑CH2‑CH2‑或‑CH2‑O‑CH2‑；各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷氧基；各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C2‑6杂环基；其中，所述的C3‑6环烷基和C2‑6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1或2；和各t独立地为0、1或2；条件是，式(I)所示的化合物不为：