[发明专利]取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途

摘要

本发明涉及药物化学领域，取代五元并六元杂环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

主权项

1.以下通式的化合物：或该化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：R1、R2选自：1)取代或未被取代的C6‑C10芳基、杂芳基，取代基选自：卤素原子、C6‑C10芳基、杂芳基、杂环基、C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基直接或任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH或CO与C6‑C10芳基、杂芳基相连接；2)取代或未被取代的C6‑C10芳胺基、杂芳胺基、C1‑C6烷基氨基、C3‑C7环烷基氨基、C1‑C6含氧烷基氨基、C3‑C7含氧环烷基氨基，取代基选自：卤素原子、C6‑C10芳基、杂芳基、杂环基、C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH与C6‑C10芳胺基、杂芳胺基、C1‑C6烷基氨基、C3‑C7环烷基氨基、C1‑C6含氧烷基氨基、C3‑C7含氧环烷基氨基相连接；优选R1、R2选自：1)取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉，取代基选自卤素原子、C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)其中，L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH，R4选自氢、取代或未被取代的C6‑C10芳基、杂芳基、杂环基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3‑C7环烷基；3)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO，R5选自取代或未被取代的C6‑C10芳基、杂芳基、杂环基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基、C1‑C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3‑C7环烷基；4)其中，n＝0、1或2；Y1、Y2、Y3之一选自N；R6选自氢、卤素原子、C1‑C6烷基；5)甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、4‑氨基哌啶基、4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基、3,5‑二甲基吗啉基、N‑甲基哌嗪基；R3选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、环烷基，取代基选自卤素、氨基、羟基、烷硅氧基；优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α‑酮戊二酸盐、α‑甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。