[发明专利]一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法

摘要

本发明涉及一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，以2‑甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃发生付克烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃,然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净。本发明的优点在于本发明SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，与现有合成方法相比，以2‑甲基苯胺为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且制备工艺过程中，各温度条件易控制，反应转换率较高，可使总收率达75%以上；此外，通过本发明的制备方法，产品不易异构化，杂质较少，能够提高产品的纯度，可使纯度达到99%以上。

主权项

一种SGLT2抑制剂依帕列净的制备方法，其特征在于：以2‑甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化，氯代，溴代，然后与（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃发生付‑克烷基化反应得中间体(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃, 然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基制得依帕列净；具体包括如下步骤：（1）（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃的制备(I)：氟苯与（S）‑3‑羟基四氢呋喃在极性溶剂中进行亲核取代反应，在强碱的作用下，经烷基化反应合成（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃(I)；整个反应在10℃以下进行，反应时间为2‑3h；具体反应如下：（2）4‑溴‑2‑甲基苯胺的制备（II）：2‑甲基苯胺与NBS溶解在极性溶剂中反应，反应控制在5℃以下进行，反应时间10‑12h，制备4‑溴‑2‑甲基苯胺（II）；具体反应如下：（3）4‑溴‑2‑甲基氯苯的制备（III）：将4‑溴‑2‑甲基苯胺溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，冰浴下冷却至‑5℃以下，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，然后与氯化亚铜反应氯代制备4‑溴‑2‑甲基氯苯；具体反应如下：III（4）5‑溴‑2‑氯苄氯的制备（IV）：将4‑溴‑2‑甲基氯苯与NBS溶于溶剂中，在引发剂引发下制备5‑溴‑2‑氯苄溴（IV），反应时间3‑4h；具体反应如下：（5）(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备（V）：将5‑溴‑2‑氯苄氯与（S）‑3‑苯氧基四氢呋喃溶于溶剂中，并在无水三氯化铝的催化下经付‑克烷基化反应制得(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃（V）；反应在70‑90℃条件下进行，反应时间为8‑10h；具体反应如下：（6）1‑氯‑4‑( 1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑( 4‑( S) ‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯的制备（VI）：将(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于溶剂中，与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，与甲醇反应醚化制备 1‑氯‑4‑(1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑( 4‑(S) ‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯（VI）；具体反应如下：VI（7）依帕列净的制备（VII）：1‑氯‑4‑( 1‑甲氧基‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基) ‑2‑( 4‑( S) ‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基) ‑苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备依帕列净（VII）；具体反应如下：。