[发明专利]成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其用途

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、R3、R4、环A、Ar、环B以及warhead如说明书中所定义。本发明化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于FGF/FGFR异常介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。

主权项

通式(I)表示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基取代的3～8元环烷基、C1‑6烷基取代的3～8元杂环基，可供选择的，R1和R2可与它们分别连接的芳环或杂芳环上的两个原子一起形成3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，并且任意环中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；R3、R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、(C1‑6烷基)2氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基、C1‑6烷基取代的3～8元环烷基、C1‑6烷基取代的3～8元杂环基、C1‑6烷基取代的6～14元芳基或C1‑6烷基取代的5～10元杂芳基；Ar选自任选的含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳环基或5～10元杂芳基；环A选自任选被1～3个R5取代的含0～3个O、S和/或N原子的3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中，任意环中的S原子可任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基或5～6元含N杂芳基，并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连，其中，任意环B中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环B中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；X选自CR7、N；R5、R6、R7分别独立的选自(i)氢，(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C2‑4烯基羰基氨基、＝CH2，(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基取代，(iv)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基取代的3～8元环烷基、3～8元杂环基，(v)氨基‑羰基、氰基‑羰基、C1‑6烷基‑羰基、C1‑6烷基氨基‑羰基、(C1‑6烷基)2氨基‑羰基、C1‑6烷氧基‑羰基、3～8元环烷基‑羰基、3～8元杂环基‑羰基；m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；Warhead指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分。