[发明专利]一种卡格列净的合成方法

摘要

本发明涉及一种卡格列净的合成方法，以4‑氟苯硼酸为起始原料与2‑甲基‑5‑溴噻吩偶联合成2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩，然后溴代，与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净。本发明的优点在于：本发明合成工艺与现有合成方法相比，以4‑氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明的合成方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70%以上。

主权项

1.一种卡格列净的合成方法，其特征在于：以4‑氟苯硼酸为起始原料与2‑甲基‑5‑溴噻吩偶联合成2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩，然后溴代，与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净；具体包括如下步骤：（1）2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备（I）：4‑氟苯硼酸与2‑甲基‑5‑溴噻吩按照摩尔比1:1.1‑1.3混合，以水为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，乙酸钯催化，室温条件下反应合成2‑甲基‑5‑（4‑氟苯基）噻吩(I)；具体反应如下：（2）2‑溴甲基‑5‑（4‑氟苯基）噻吩的制备(II)：将2‑甲基‑5‑（4‑氟苯基）噻吩与NBS按照摩尔比1:1‑1.1溶在溶剂中反应，通过引发剂引发在60‑80℃下反应合成2‑溴甲基‑5‑（4‑氟苯基）噻吩(II)；具体反应如下：（3）2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备(III)：2‑溴甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与4‑溴甲苯按照摩尔比为1:1.1‑1.3溶于溶剂中，并经路易斯酸催化合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑(4‑氟苯基)噻吩(III)；具体反应如下：（4）1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯的制备(IV)：将2‑(2‑甲基‑5‑溴苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩溶于溶剂中，与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯(IV)；具体反应如下：                                            IV（5）卡格列净的制备（V）：1‑(1‑O‑甲基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑4‑甲基‑3‑[[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基]甲基]苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化硅氢还原剂还原脱甲氧基制备卡格列净（V）；具体反应如下：。