[发明专利]杜松芹烷型二萜及其类似物的不对称全合成方法

摘要

本发明涉及杜松芹烷(Mulinane)型二萜类天然产物及其类似物的不对称全合成方法。以3‑异丙基‑2‑乙氧羰基环戊烯酮为起始原料，首先在手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂作用下通过不对称催化氢化方法来制备光学纯的手性醇，并将其氧化为β‑酮酸酯。通过烷基化反应构筑季碳中心，分子内的Friedel‑Crafts反应构筑三环体系。再经Birch还原、1，4‑共轭加成，增碳扩环反应等反应步骤构筑5‑6‑7三环基本骨架。通过1，2‑加成完成碳骨架的构筑，最后经后期官能团转化和修饰完成杜松芹烷型二萜类天然产物及其类似物的简洁、高效不对称全合成。

主权项

1.一种杜松芹烷(mulinane)型二萜及其类似物的不对称全合成方法，其特征在于，通过如下步骤进行合成：步骤一：烯酮化合物1在催化剂的作用下，通过不对称催化氢化得到含有三个连续手性中心的手性醇2，所得产物无需提纯直接用于下一步反应；所述的催化剂是具有通式为V的手性螺环吡啶胺基膦配体与铱金属前体现场络合所得：其中，R1为C1～C8的烃基、苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；R2、R3、R4、R5为H、C1～C8烷基、苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；或C1～C8烷氧基；或R2～R3、R4～R5并为C3～C7脂肪环、芳香环；R2、R3、R4、R5可以相同也可以不同；R6、R7为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8脂肪胺基，n＝0～3；或当n≥2时，两个相邻的R6、R7可并为C3～C7脂肪环或芳香环，R6、R7可以相同也可以不同；R8、R9为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基，m＝0～3；或当m≥2时，相邻的R9或R8和R9可并为C3～C7脂肪环或芳香环，R8、R9可以相同也可以不同；R10为H、C1～C8烷基、苯基、取代苯基、1‑萘基、2‑萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；适宜的手性催化剂中的手性螺环胺基吡啶膦配体包括如下结构式所示：其中DTB为3，5‑二叔丁基苯基；Xyl为3，5‑二甲基苯基；tBu为叔丁基；手性螺环胺基吡啶膦配体的结构既可是(R)‑构型也可以是(S)‑构型；铱金属前体为[Ir(cod)Cl]2(cod＝环辛二烯)、[Ir(cod)2]BF4、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]SbF6、[Ir(cod)2]OTf等；步骤二：手性醇2在有机溶剂中‑60～100℃范围内，在氧化剂作用下转化为β‑酮酸酯3；所述的有机溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃中的一种或几种；所述的氧化剂为PCC、PDC、IBX、TEMPO、Swern氧化剂、Dess‑Martin氧化剂或Parkin‑Doering氧化剂；步骤三：β‑酮酸酯3在有机溶剂中0～150℃范围内，在碱的作用下与碘化物4反应得到化合物5；所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、乙醚、THF、DMSO、DMF中的一种或几种；所述的碱为K2CO3、Cs2CO3或NaH；步骤四：化合物5在有机溶剂中0～100℃范围内，在酸的作用下发生付克反应得到化合物6；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲磺酸中的一种或几种；所述的酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、浓盐酸、浓硫酸或多聚磷酸；步骤五：化合物6在有机溶剂中0～100℃范围内，在催化剂的作用下催化加氢得到化合物7；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯或兰尼镍；步骤六：化合物7在有机溶剂中‑100～30℃范围内，在碱金属作用下发生伯奇还原反应，然后在酸的作用下异构化为烯酮8；所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种；所述的碱金属为锂、钠、或钾；所述的酸为盐酸、硫酸或醋酸；步骤七：烯酮8在有机溶剂中‑100～50℃范围内，在烷基金属试剂的作用下发生1，4‑共轭加成，得到酮9；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚中的一种或两种；所述的烷基金属试剂为碘化亚铜与甲基锂生成的铜锂试剂或碘化亚铜与甲基格氏试剂生成的铜镁试剂；步骤八：化合物9在有机溶剂中‑30～80℃范围内，在溴化试剂的作用下发生溴代反应得到溴化物10；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种；所述的溴化试剂为液溴、苯基三甲基溴化铵(PTAB)或三溴化吡啶嗡盐；步骤九：溴化物10在有机溶剂中‑100～80℃范围内，在重氮甲烷和三氟化硼乙醚的作用下发生扩环反应，在所得作用下脱硅得到化合物11；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述的酸为对甲苯磺酸、盐酸、三氟甲磺酸或硫酸；步骤十：化合物11在有机溶剂中0～180℃范围内，在碱的作用下消除溴化氢得到烯酮12；所述的有机溶剂为甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、DMF、DMSO中的一种或几种；所述的碱为DBU或碳酸锂；步骤十一：烯酮12在有机溶剂中‑100～80℃范围内，在路易斯酸的作用下与甲基化试剂作用生成化合物13‑epi‑mulinolic acid ethyl ester(13)；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述的路易斯酸为三氯化铈；所述的甲基化试剂为甲基锂或甲基格氏试剂；步骤十二：化合物13在有机溶剂中0～150℃范围内，在碱的作用下发生水解反应得到天然产物13‑epi‑mulinolic acid(14)；所述的有机溶剂为DMSO；所述的碱为叔丁醇钾；步骤十三：化合物14在有机溶剂中0～100℃范围内，在酸的作用下脱水生成天然产物mulin‑11，13‑dien‑20‑oic acid(15)；所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或几种；所述的酸为对甲苯磺酸、盐酸、三氟甲磺酸或硫酸；步骤十四：化合物15在有机溶剂中‑20～30℃范围内，光照条件下，在催化剂的作用下与氧气反应生成天然产物mulinic acid(16)；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种；所述的光照为紫外灯光；所述的催化剂为四苯基卟啉(TPP)；步骤十五：化合物16在有机溶剂中‑20～30℃范围内，在催化剂的作用下生成天然产物isomulinic acid(17)；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种；所述的催化剂为RuCl2(PPh3)3；步骤十六：化合物15在有机溶剂中‑20～150℃范围内，在氧化剂的作用下生成醛，不经提纯，直接在还原剂的作用下还原为烯丙醇得到天然产物16‑hydroxymulin‑11，13‑dien‑20‑oic acid(18)；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、1，4‑二氧六环中的一种或几种；所述的氧化剂为二氧化硒。所述的还原剂为硼氢化钠；步骤十七：化合物13在有机溶剂中‑60～80℃范围内，在还原剂的作用下将酯基还原为醇得到化合物13‑epi‑mulinol(19)；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或几种；所述的还原剂为四氢铝锂或二异丁基氢化铝锂；步骤十八：化合物19在有机溶剂中0～100℃范围内，在酸的作用下脱水生成天然产物mulin‑11，13‑dien‑20‑ol(20)；所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或几种；所述的酸为对甲苯磺酸、盐酸、三氟甲磺酸或硫酸；步骤十九：化合物20在有机溶剂中0～100℃范围内，在碱和催化剂的作用下与醋酸酐反应生成天然产物20‑hydroxymulin‑11，13‑dienyl acetate(21)；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、吡啶中的一种或几种；所述的碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺；所述的催化剂为DMAP。