[发明专利]一种硝酸布康唑的制备方法

摘要

本发明公开了一种硝酸布康唑的制备方法。以4‑氯苄基氯为起始原料合成1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇，再合成1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑羟基‑丁基)咪唑，然后再合成1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑，将1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑、2,6‑二氯苯硫酚、碳酸钾加入到丙酮中，加热回流，反应完成后加入水和乙酸乙酯，分液，乙酸乙酯相依次用饱和碳酸钾和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除硫酸镁后，冰浴下滴加65％的硝酸，至无沉淀产生，过滤收集固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体，即硝酸布康唑。本发明的一种硝酸布康唑的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

主权项

一种硝酸布康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇的合成，在反应瓶中加入镁粉和无水乙醚，镁粉与无水乙醚的质量比为12：142.7，再在滴液漏斗中加入4‑氯苄基氯和无水乙醚得到混合溶液，镁粉与混合溶液中4‑氯苄基氯和无水乙醚的质量比为12：80：114.1，向反应瓶中加入混合溶液,加入的混合溶液与反应瓶中无水乙醚的体积比为2‑3：200，镁粉表面气体产生，溶液呈浑浊并有乙醚回流时，开动搅拌，慢慢滴加其余混合液，控制滴加速度，维持乙醚溶液呈微沸状态，加完后回流15‑20min至镁粉基本消失，得到溶液1，将环氧氯丙烷与无水乙醚混合得到混合溶液2，镁粉与混合溶液2中环氧氯丙烷与无水乙醚的质量比为12：46：142.7，在搅拌下滴加到溶液1中，控制滴加速度，维持乙醚微沸状态，0.8‑1.5小时滴完，加完后，在温水浴上回流1小时，然后在冰浴冷却下缓缓加入冰冷的10％氯化铵水溶液，分解加成产物，镁粉与氯化铵水溶液的质量比为12：410‑500，分液，有机相用等体积的水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，放置过夜后，过滤硫酸镁，浓缩，减压蒸馏，收集温度为130‑135℃、压力为1.5mmHg的馏分，得无色油状液体，即1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇；(2)1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑羟基‑丁基)咪唑的合成，反应瓶中加入咪唑和干燥的冷DMF，咪唑与DMF的质量比为24:1896，搅拌下分3‑4批加入氢化钠，常温搅拌至无气体产生后，升温至60℃，将1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇与DMF混合得到混合溶液3，咪唑、氢化钠与混合溶液3中的1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇与DMF的质量比为24：7.9：80：94.8，混合溶液3滴加至反应瓶中，滴加完毕的时间为2‑4小时，维持反应温度为60℃，滴加完成后继续反应1小时，然后再缓慢加入冷水至固体全部析出，过滤，得到1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑羟基‑丁基)咪唑；(3)1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑的合成，将1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑羟基‑丁基)咪唑加入到氯化亚砜中，1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑羟基‑丁基)咪唑与氯化亚砜的质量比为60：492，加热至温度为65‑70℃，反应1小时，减压蒸除氯化亚砜，残留物用二氯甲烷溶解，然后依次用10％碳酸钾溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除硫酸镁后，减压浓缩得到褐色膏状物1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑；(4)硝酸布康唑的合成，将1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑、2,6‑二氯苯硫酚、碳酸钾加入到丙酮中，1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑、2,6‑二氯苯硫酚、碳酸钾与丙酮的质量比为115：85：64：788，加热回流至反应20‑24小时，反应完成后加入水和乙酸乙酯，1‑(4‑(4‑氯苯基)‑2‑氯‑丁基)咪唑与水和乙酸乙酯的质量比为115：1000：902，分液，乙酸乙酯相依次用饱和碳酸钾和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除硫酸镁后，冰浴下滴加65％的硝酸，至无沉淀产生，过滤收集固体，用无水乙醇重结晶，得白色晶体，即硝酸布康唑。