[发明专利]一种达卡他韦的合成方法

摘要

本发明公开了一种达卡他韦的合成方法，它以二（2‑溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基‑L‑脯氨酸为起始原料，经四步分别合成中间体N‑4、N‑3、N‑2、N‑1，最后制得产品达卡他韦。本发明所述的合成方法，生产工艺短、产品收率高、成本低、所用原料易获取，适合于工业化大规模生产。

主权项

一种达卡他韦的合成方法，反应过程如式Ⅰ，具体包括如下步骤：式Ⅰ；（1）中间体N‑4的合成：1000ml的三口瓶加入一定量的乙腈、二（2‑溴乙酰基）联苯、叔丁氧羰基‑L‑脯氨酸、三乙胺，常温下搅拌反应5h~8h，过滤后于65℃蒸干，得到中间体N‑4；（2）中间体N‑3的合成：在（1）中加入一定量的甲苯和醋酸铵，升温至55℃搅拌反应18h，有固体析出，过滤，固体在70℃条件下干燥至水份小于1.0%，得到中间体N‑3；（3）中间体N‑2的合成：取干燥后的中间体N‑3，加入甲苯、甲醇和31%的盐酸，升温到50℃进行水解反应10h，降温至20℃结晶3h，过滤得到固体，于55℃下真空干燥至水分小于1.0%，得到中间体N‑2；（4）中间体N‑1的合成：取中间体N‑2，加入乙腈和MOC‑L‑缬氨酸，降温至0℃，滴加三乙胺，20℃反应完毕后，在55℃下搅拌2h，过滤后于55℃减压浓缩，得到中间体N‑1；（5）达卡他韦的合成：在（4）中加入甲醇和31%的盐酸，升温至55℃使其溶清、降温至20℃结晶3h，过滤后得到粗品，加入甲醇和活性炭升温到55℃再过滤，滤液浓缩至原先的一半，降温至20℃，结晶4h，过滤后的固体在55℃下真空干燥至水份小于1.0%，得到最终产品达卡他韦。