[发明专利]一种塞来昔布杂质B的制备方法

摘要

本发明公开了一种塞来昔布工艺杂质B的制备方法，该方法通过合成的方法将杂质B的含量增加至25％以上，再通过超临界流体色谱分离技术的应用将杂质B纯化至纯度为99％以上。

主权项

一种塞来昔布杂质B的制备方法，包括以下步骤：a、氮气保护下，以4‑甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯为原料，在强碱的作用下经Claisen缩合反应，得到化合物4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮，该化合物4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮与4‑肼基苯磺酰胺盐酸盐加成关环反应合成杂质B粗品；这里，所述Claisen缩合反应中的强碱，选自甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液、叔丁醇钠的叔丁醇溶液、或叔丁醇钾的叔丁醇溶液；所述的Claisen缩合反应是在极性非质子性溶剂或者C1‑C4烷醇中进行的，所述极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或甲基叔丁基醚；所述C1‑C4烷醇选自甲醇、乙醇、或异丙醇；所述的Claisen缩合反应的后处理为稀盐酸调节pH值，pH值范围包括5～8；所述的加成关环反应是在C1‑C4烷醇或者C1‑C4烷醇和纯化水的混合溶剂中进行的，所述的C1‑C4烷醇选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇；或者，所述的混合溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、或无水异丙醇与纯净水的混合溶剂；而且，C1‑C4烷醇与纯化水的体积比为1：1、2：1、3：1、4：1或3：2；b、杂质B粗品分离纯化，采用超临界流体色谱技术：应用手性色谱柱，所述手性色谱柱选自CHIRALPAK A.Y.、CHIRALPAK I.C.、CHIRALPAK O.J.、CHIRALPAK I.D.；所用流动相为超临界二氧化碳与C1‑C4烷醇的混合物，其中所述C1‑C4烷醇为甲醇、乙醇或异丙醇。