[发明专利]亮肤肽的液相合成方法

摘要

本发明公开了一种亮肤肽的液相合成方法，该方法先分别合成Pro‑Lys和Glu‑Lys的全保护片段Boc‑Pro‑Lys(Boc)‑OH、H‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH，再将这两个全保护片段进行缩合，得到全保护的四肽，然后对其进行脱保护即得到亮肤肽。本发明采用液相合成法，所用原料便宜易得，中间体纯度高、不需柱层析纯化，使用水作为反应后处理溶剂，综合成本低廉，对环境友好，适合规模化生产。

主权项

一种亮肤肽的液相合成方法，其特征在于：采用液相合成法分别合成Pro‑Lys的全保护片段Boc‑Pro‑Lys(Boc)‑OH以及Glu‑Lys的全保护片段H‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH，再将这两个全保护片段进行缩合，得到全保护四肽Boc‑Pro‑Lys(Boc)‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH，然后对全保护四肽进行脱保护，得到亮肤肽；上述Boc‑Pro‑Lys(Boc)‑OH的合成方法为：以四氢呋喃为溶剂，将Boc‑Pro‑OH与N,N′‑二环己基碳酰亚胺、N‑羟基丁二酰亚胺在0～10℃下反应3～5小时，过滤，向滤液中加入H‑Lys(Boc)‑OH和碳酸氢钠水溶液，在0～10℃下继续反应0.5～2小时，然后升温至室温反应8～16小时，反应完后过滤，滤液减压脱除溶剂后倒入水中，用柠檬酸水溶液调节溶液pH值至析出大量白色固体，过滤，水洗，真空干燥，得到Boc‑Pro‑Lys(Boc)‑OH；上述H‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH的合成方法为：以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc‑Glu(tBu)‑OH与1‑羟基苯并三氮唑、有机碱、N,N′‑二环己基碳酰亚胺在‑10～‑5℃下反应2～4小时，过滤，向滤液中加入H‑Lys(Boc)‑OH和有机碱，在15～25℃下反应10～18小时，减压脱除溶剂后倒入水中，用柠檬酸水溶液调节溶液pH值至析出大量白色固体，过滤，水洗，真空干燥，得到Fmoc‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH，然后用哌啶/N,N‑二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH中的Fmoc保护基，分离纯化即得H‑Glu(tBu)‑Lys(Boc)‑OH。