[发明专利]杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用；具体地，涉及一类具有广谱抗肿瘤活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

主权项

1.以下通式的化合物：其中，X₁选自N，S；X₂选自N，S；且X₁与X₂不相同；R¹选自H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基；优选R¹选自H，C1‑C3烷基；更优选R¹选自H，甲基、乙基；R²选自H，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基；优选R²选自H，C1‑C3烷基；更优选R²选自H，甲基、乙基；R³选自；1)其中n＝0，1或2，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，任选被‑C1‑C6烷基、C1‑C3烷基、‑C1‑C6烷基磺酰基或‑C1‑C6烷基羰基取代的氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N‑甲基氨基甲酰基，N‑乙基氨基甲酰基，N‑正丙基氨基甲酰基，N‑异丙基氨基甲酰基，N‑环丙基氨基甲酰基，N‑正丁基氨基甲酰基，N‑异丁基氨基甲酰基，N‑叔丁基氨基甲酰基，N‑环丁基氨基甲酰基，N‑正戊基氨基甲酰基，N‑异戊基氨基甲酰基，N‑环戊基氨基甲酰基，N‑正己基氨基甲酰基，N‑异己基氨基甲酰基，N‑环己基氨基甲酰基，N，N‑二甲基氨基甲酰基，N，N‑二乙基氨基甲酰基，N，N‑二正丙基氨基甲酰基，N，N‑二异丙基氨基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4‑羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4‑甲基哌嗪基甲酰基，4‑乙基哌嗪基甲酰基，4‑正丙基哌嗪基甲酰基，4‑异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N‑甲基氨基磺酰基，N‑乙基氨基磺酰基，N‑正丙基氨基磺酰基，N‑异丙基氨基磺酰基，N‑环丙基氨基磺酰基，N‑正丁基氨基磺酰基，N‑异丁基氨基磺酰基，N‑叔丁基氨基磺酰基，N‑环丁基氨基磺酰基，N‑正戊基氨基磺酰基，N‑异戊基氨基磺酰基，N‑环戊基氨基磺酰基，N‑正己基氨基磺酰基，N‑异己基氨基磺酰基，N‑环己基氨基磺酰基，N，N‑二甲基氨基磺酰基，N，N‑二乙基氨基磺酰基，N，N‑二正丙基氨基磺酰基，N，N‑二异丙基氨基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4‑羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4‑甲基哌嗪基磺酰基，4‑乙基哌嗪基磺酰基，4‑正丙基哌嗪基磺酰基，4‑异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基，取代的苯基‑C1‑C6烷基‑氨基羰基‑C1‑C6烷基，经C1‑C6烷基‑O‑、卤素、C1‑C6烷基‑S‑或C1‑C6烷基磺酰基取代的苯基‑O‑C1‑C6烷基，被‑C1‑C6烷基取代的6元杂环基‑C1‑C6烷基；(2)‑O‑C1‑C6烷基，‑O‑C1‑C6含氟烷基，‑C1‑C6含氟烷基，‑C1‑C6烷氧基羰基，C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，C1‑C3含氧烷基，C1‑C3含氟烷基，C1‑C3含氟烷氧基；(3)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氨基、C1‑C6烷氧羰基、C1‑C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，包括但不限于：哌啶基，4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N,N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N,N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，4‑(4‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N,N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(2‑N,N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N,N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(4‑(3‑N,N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基，4‑(3‑N,N‑二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基；4‑甲基哌嗪基，4‑乙基哌嗪基，4‑异丙基哌嗪基，4‑乙酰基哌嗪基，4‑叔丁氧甲酰基哌嗪基，4‑甲磺酰基哌嗪基，4‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，4‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，4‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，4‑(2‑N,N‑二甲基氨基乙基)哌嗪基，4‑(2‑N,N‑二乙基氨基乙基)哌嗪基，4‑(3‑N,N‑二甲基氨基丙基)哌嗪基，4‑(3‑N,N‑二乙基氨基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，4‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，4‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，4‑(N‑乙酰基‑4‑哌啶基)哌嗪基；吗啡啉基，3,5‑二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基；(4)杂芳基，例如但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基；(5)Z₂与Z₃可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z₁相同的取代基；(6)Z₄与Z₅可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z₁相同的取代基；2)氢，C1‑C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，N,N‑二甲基氨基，N,N‑二乙基氨基，N,N‑二异丙基氨基，2‑N,N‑二甲基氨基乙基，2‑羟基乙基，2‑吗啡啉基乙基，2‑硫代吗啉基乙基，2‑(4‑甲基哌嗪基)乙基，3‑N,N‑二甲基氨基丙基，3‑N,N‑二乙基氨基丙基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙基，3‑羟基丙基，3‑吗啡啉基丙基，3‑硫代吗啉基丙基，3‑(4‑甲基哌嗪基)丙基，N‑甲基‑4‑哌啶基，N‑乙基‑4‑哌啶基，N‑异丙基‑4‑哌啶基，N‑乙酰基‑4‑哌啶基；或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。