[发明专利]一种光学活性3‑奎宁醇的制备方法

摘要

本发明涉及一种中间体的合成方法，属于有机合成领域。具体说是一种操作简便，成本低廉，适用于工业化生产的光学活性3‑奎宁醇的制备方法。以4‑哌啶甲酸为起始原料，通过酯化，亲核取代，Dieckmann缩合，脱羧，成盐，还原，乙酰化，化学拆分等得到中间体光学活性3‑奎宁醇。上述的反应式如下

主权项

一种光学活性3‑奎宁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)4‑哌啶甲酸在醇溶剂中，冷条件下，缓慢滴加催化量的SOCl2，滴毕后升至室温，然后加热回流3～5h。降温，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体4‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐；(2)4‑哌啶甲酸乙酯盐酸盐在乙腈中，与碱作用，然后滴加卤乙酸乙酯，滴毕，室温下搅拌反应5～8h。过滤，浓缩得淡黄色液体N‑乙氧羰甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯；(3)在甲苯中加入碱，氮气保护下，加热至回流。缓慢滴加N‑乙氧羰甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯的甲苯溶液，约1h加毕，继续回流3.5h。加入酸淬灭，室温搅拌1h，经萃取分离，水层直接进行下步反应；(4)将上述步骤3的水溶液加热回流10h，加入活性炭脱色，过滤，冰水浴冷却下，调pH 11～12，减压蒸除溶剂，残留物用二氯甲烷打浆，滤除不溶物，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3‑奎宁酮，滴入酸‑醇溶液，室温搅拌，析出固体，过滤干燥得白色固体3‑奎宁酮某酸盐；(5)3‑奎宁酮某酸盐与20％氢氧化钠水溶液混合，于‑5～0℃，搅拌30min，加入还原剂，搅拌反应1～2h。用酸调pH 7，室温搅拌10min，随后用氢氧化钠调pH 11～12，室温搅拌10min。减压浓缩溶液体积约至小体积，加入碳酸钠固体至饱和，用氯仿萃取，分离，干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得白色固体,丙酮重结晶得消旋体3‑奎宁醇；(6)3‑奎宁醇与乙酰化试剂在室温搅拌2h，冰水浴冷却下，调pH 9～10，继续搅拌10min。用氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3‑乙酰氧基奎宁，未经纯化直接进行下步反应；(7)3‑乙酰氧基奎宁环的乙醇溶液与酸性拆分剂加热至溶解，20min后，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥。再用80％乙醇重结晶得白色固体盐。加入氢氧化钠水溶液，加热70℃，反应1h，冷却至室温，浓缩蒸除溶剂，加入三氯甲烷溶解，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体R‑3‑奎宁醇；(8)上述步骤7中得到3‑乙酰氧基奎宁环盐后的母液，减压浓缩，残留物用碳酸钾调至碱性，用氯仿提取，干燥，减压蒸除溶剂，残留物减压下蒸馏，得到3‑乙酰氧基奎宁环；(9)将3‑乙酰氧基奎宁环加入到酸性D‑型拆分剂的乙醇溶液中，加热溶解，20min后，自然冷却至室温，静置析出白色固体，过滤，干燥。再用80％乙醇重结晶得白色固体S‑3‑乙酰氧基奎宁环盐。加入氢氧化钠水溶液，加热70℃，反应1h，冷却至室温，浓缩蒸除溶剂，加入三氯甲烷溶解，滤除不溶物，减压蒸除溶剂，干燥得白色固体S‑3‑奎宁醇。