[发明专利]一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸头孢替安杂质3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，在有机溶剂中加入POCl3和DMF，再加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，12～24小时后加入混合溶剂后结晶，养晶后过滤洗涤；在混合液中加入7‑ADCA后加入有机碱调节pH，当7‑DACA溶解后加入氨基噻唑乙酰氯，当残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，再加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤、洗涤后干燥制得3‑甲基头孢替安盐酸盐。本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，提高了产品稳定性，得到了高纯度、性质稳定的杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，降低了杂质合成成本。

主权项

一种盐酸头孢替安杂质3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤： a. 氨基噻唑乙酰氯的制备在‑10～10℃的有机溶剂中依次加入POCl3和二甲基甲酰胺DMF，当控温‑5～5℃时加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应12～24小时后加入有机溶剂和乙腈组成的混合溶剂后结晶，养晶5小时后过滤，再将过滤后的结晶用混合溶剂进行洗涤，然后将得到的氨基噻唑乙酰氯湿品结晶充氮后在‑5～5℃下保存备用；b. 3‑甲基头孢替安盐酸盐的制备在‑5～5℃的纯化水和乙腈组成的混合液中加入7‑ADCA后，加入有机碱调节至pH到8.0～9.0，当7‑DACA完全溶解后调温至‑10～10℃，然后分次加入上述氨基噻唑乙酰氯，同时滴加有机碱维持溶液pH7.5～8.5；当7‑ADCA残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，调节水相体系温度15～20℃时，依次加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤，滤出的结晶用丙酮洗涤后真空干燥至水分<2.0%时制得3‑甲基头孢替安盐酸盐，所述有机溶剂采用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机碱采用二乙胺、三乙胺、吡啶、2‑甲基吡啶或N,N二乙基苯胺；所述有机溶剂与氨基噻唑乙酸盐酸盐重量比为3:1～8:1；所述POCl3与氨基噻唑乙酸盐酸盐摩尔比为1.5:1～2.2:1；所述混合溶剂中有机溶剂和乙腈的体积比为2:1～4:1；所述有机溶剂与纯化水的体积比为0.5:1～2:1所述有机碱与7‑ADCA摩尔比为2:1～3.5:1。