[发明专利]包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂

摘要

本发明涉及包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂。本发明涉及水溶液中的组合物，其包含胰岛素和至少一种经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物选自由通过相同或不同的糖苷键键合的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元构成的骨架组成的经取代阴离子化合物，所述糖单元选自包含环状形式或开环还原形式的己糖的组，所述化合物包含部分取代的羧基官能团，未经取代的羧基官能团是可成盐的。本发明还涉及包含根据前述权利要求中任一项所述组合物的药物制剂。

主权项

水溶液中的组合物，其包含：六聚体形式的胰岛素、至少一种经取代阴离子化合物和聚阴离子化合物：‑所述经取代阴离子化合物选自分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，其中它们被以下取代：a)至少一个通式I的取代基：‑[R1]a‑[AA]m   式I·当具有至少两个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，其中：·基团‑[AA]表示氨基酸残基·基团‑R1‑：‑为键，则a＝0，并且氨基酸残基‑[AA]通过官能团G与所述骨架直接连接，‑或者为C2至C15碳基链，则a＝1，任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及在与氨基酸反应前包含至少一个酸官能团，所述链与所述氨基酸残基‑[AA]形成酰胺官能团并且通过官能团F与所述骨架连接，所述官能团F通过所述骨架所带有的羟基官能团与所述基团‑R1‑的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F是选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团的官能团，·G是氨基甲酸酯官能团，·m等于1或2，·‑[R1]a‑[AA]m对糖单元的取代度j严格大于0并且小于或等于6，0＜j≤6，b)以及任选地一个或更多个取代基‑R’1，·所述取代基‑R’1是C2至C15碳基链，其任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及碱金属阳离子盐形式的至少一个酸官能团，所述链通过官能团F’与所述骨架连接，所述官能团F’通过所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述取代基‑R’1的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F’是醚、酯或氨基甲酸酯官能团，·‑R’1对糖单元的取代度i在0至6‑j之间，0≤i≤6‑j，并且·F和F’相同或不同，·F和G相同或不同，·i+j≤6，·‑R’1与‑R1‑相同或不同，·所述取代基‑R’1所带有的游离的可成盐的酸官能团是碱金属阳离子盐的形式，·所述糖苷键可以是相同的或不同的，选自α或β几何构型的(1，1)、(1，2)、(1，3)、(1，4)或(1，6)型糖苷键，并且‑所述聚阴离子化合物为非聚合物聚阴离子(NPP)化合物，其对锌的亲和力小于胰岛素对锌的亲和力，并且其解离常数KdCa＝[NPP化合物]r[Ca2+]s/[(NPP化合物)r‑(Ca2+)s]小于或等于10‑1.5。