[发明专利]表观遗传学药物凋亡诱导模型的构建方法

摘要

本发明涉及表观遗传学药物凋亡诱导模型的构建方法，具体操作步骤如下（1）构建表观遗传学药物数据库（EDD）；（2）挖掘表观遗传药物凋亡诱导相关生物学通路；（3）构造描述表观遗传学凋亡信号转导生化反应体系的随机模型；（4）构造表观遗传学互作网路(EIN)，挖掘核心表观遗传学调控模块(CERM)；（5）构建表观遗传学药物凋亡诱导模型（EDAM）；（6）构建表观遗传学药物系统生物学分析平台（EDSP）。该模型为表观遗传学药物作用机制研究以及疗效预测提供新思路和理论依据。

主权项

表观遗传学药物凋亡诱导模型的构建方法，其特征在于：具体操作步骤如下：（1）构建表观遗传学药物数据库（EDD）在PudMed等文献检索数据库中，以HDACi和DNMTI为关键词搜索表观遗传学药物相关实验研究；进行人工文献查阅，根据文献提供的网络地址或数据库存储编号，收集转录组学和表观遗传组学高通量数据；根据研究药物、样本来源和研究方法分类汇总，整理成原始的数据记录；（2）挖掘表观遗传药物凋亡诱导相关生物学通路从EDD中筛选凋亡诱导相关的转录组学数据，分别建立以通路整体分析和差异表达基因分析为基础的表观遗传学药物转录组学数据挖掘流程，并对不同数据分析结果上的一致性和差异性进行整合分析，建立具备通用性和完备性的凋亡诱导通路挖掘方法；具体包括：1）基于时序性转录组学数据的通路整体分析法，整体评估通路内与通路外基因表达水平变化的差异，获得具有基因表达一致性的生物学通路；2）时序性差异表达基因分析，根据统计显著性或其它阈值筛选差异表达基因，通过功能富集分析寻找相关生物学通路；3）关键的信号转导组分鉴定，根据基因表达时序性变化模式推断信号响应的时空特异性，构造表观遗传学药物凋亡信号转导理论模型；（3）构造描述表观遗传学凋亡信号转导生化反应体系的随机模型根据表观遗传学药物凋亡信号转导理论模型并参考已公布的凋亡模型进行模型的整体设计，包括模型构造方法、组分、生化反应以及反应动力学参数，采用朗之万方程随机模型构建方法，策略为在确定性方程之后人为地加入了随机因素，用以描述细胞间状态差异所引起的凋亡响应模式差别；按照模型的整体设计在建模软件中建立可以用来进行动力学分析的完整模型结构，并转化为相应的数学模型，设置各组分的初始浓度和反应参数的值构造出一个初始模型，并采用粒子群优化算法以转录组学数据为基准完成模型的参数学习；参考已有的实验研究，设计虚拟实验并完成时序性定量模拟，与已有的实验结果进行比较论证模型的有效性； 根据数学模拟分析结果，分析凋亡信号转导过程中的各组分的协同调控机制和各组分浓度的时序性变化；应用敏感性分析以及稳态分析等模型分析方法，挖掘凋亡信号的关键调控组分和生化反应，分析保证细胞凋亡无法随意错误激活的模型稳态特征；（4） 构造表观遗传学互作网路 (EIN) ，挖掘核心表观遗传学调控模块 (CERM)从 EDD 中筛选凋亡诱导相关的转录组学和表观遗传组学数据，根据基因组定位信息映射到基因的启动子区域完成数据的预处理工作；按照本申请提出的转录组学和表观遗传组学数据整合分析流程，通过整合相关系数和偏相关系数方法，构造EIN，分析不同表观遗传学因子间的协同调控关系；应用逐步搜索的策略，挖掘 EIN中的调控模块；应用功能富集分析方法，构建每个调控模块与基因功能的映射关系；以表观遗传学药物凋亡诱导相关通路为靶标，搜索与之相对应的 CERM；应用贝叶斯网络方法构造 CERM 不同修饰状态下基因表达水平变化的条件概率分布函数；（5 ）构建表观遗传学药物凋亡诱导模型（EDAM）以表观遗传学凋亡信号转导生化反应模型为基础，整合 CERM 及其条件概率分布函数，构建跨组学尺度的 EDAM；1）模型中各组分与 CERM 的映射方法，将形式化定义的 CERM 通过一定的算法映射成 EDAM 各组分的扩展结构；2）基于 CERM 条件概率分布函数调节模型中各组分动态变化模式，通过在模型中添加约束性规则，建立专门进行各组分动态调节的表观调控模块；3）跨组学尺度模型优化算法，对本课题组提出的粒子群优化算法进行改进，满足 EDAM 参数和整体性能优化的需要，以多组学数据作为基准完成模型的优化工作；4）动态模拟评价体系构建，确定凋亡响应事件有效的模型输出，评估 CERM 不同修饰状态下细胞发生凋亡的时间和概率分布；（6）构建表观遗传学药物系统生物学分析平台（ EDSP ）在 EDD 数据库的基础上，通过添加并行分析和系统生物学模型分析模块完成EDSP 的构建；主要工作内容包括：1）对 EDD 进行改造，满足 EDSP 数据存储和用户交互的需要，并添加生物学通路和功能基因注释等数据；2）并行分析模块将以标准的插件机制实现，包括组学数据分析、基因和通路映射、关键通路和表观遗传学调控模块挖掘等一系列方法；3）系统生物学模型分析模块，将整合本项目构建的凋亡模型和其它参考凋亡模型，调用 EDSP 其它模块中的数据和分析结果，对特定药物的凋亡诱导进行定量模拟和效果评估。