[发明专利]用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法

摘要

本发明涉及一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，它包括以下工艺步骤：中间体A的合成、中间体B的合成、中间体D的合成以及关键中间体2的合成；本发明的优点在于：该方法以商业化的原料1H‑吡唑‑4‑甲酸(SM1)、氰基乙酸乙酯(SM2)、2‑溴‑1,1‑二乙氧基乙烷(SM3)和醋酸甲脒(SM4)做为起始原料，仅经过4步化学反应，即得关键中间体2，避免使用物料成本高的起始原料4‑氯吡咯并嘧啶和吡唑硼酸酯，降低了关键中间体2的生产成本。

主权项

1.一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：它包括以下工艺步骤：(1)中间体A的合成：将1H‑吡唑‑4‑甲酸溶于有机溶剂A，利用氯化试剂活化成酰氯后，在强碱条件下与氰基乙酸乙酯反应得到中间体A，所述氯化试剂为草酰氯、乙酰氯、三氯氧磷以及二氯亚砜中的一种；所述中间体A的结构式为：(2)中间体B的合成：步骤(1)所得的中间体A在弱碱条件下与2‑溴‑1,1‑二乙氧基乙烷反应得到中间体B，所述中间体B的结构式为：(3)中间体D的合成：步骤(2)所得的中间体B与甲脒盐发生关环反应得到中间体C，所述中间体C在碱性条件下再关环得到中间体D，所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒醋酸盐；所述中间体C的结构式为：所述中间体D的结构式为：(4)关键中间体2的合成：步骤(3)所得的中间体D与官能团保护试剂反应，得到关键中间体2；所述官能团保护试剂为POMCl或SEMCl；所述关键中间体2的结构为：其中，R＝保护基POM或SEM；所述POMCl为特戊酸氯甲酯；所述SEMCl为氯甲基三甲基硅乙基醚；其中，步骤(1)的具体操作方法为：a.在反应瓶中，加入1H‑吡唑‑4‑甲酸以及有机溶剂A，控制体系温度为0‑15℃，缓慢滴加氯化试剂的有机溶剂A溶液，在滴加氯化试剂的有机溶剂A溶液过程中，控制体系温度为0‑15℃，待氯化试剂的有机溶剂A溶液滴加完毕之后，将体系温度升至室温，搅拌2‑3h，然后旋蒸得到1H‑吡唑‑4‑甲酸酰氯；b.在另一反应瓶中，加入氰基乙酸乙酯以及有机溶剂A，然后控制体系温度为0‑15℃，在此条件下慢慢滴加强碱试剂A，待强碱试剂A滴加完毕之后，升至室温搅拌1‑2h，然后再将温度调整为‑15‑15℃，在此条件下慢慢滴加1H‑吡唑‑4‑甲酸酰氯溶液，滴加1H‑吡唑‑4‑甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为‑15‑15℃，1H‑吡唑‑4‑甲酸酰氯溶液滴完后，将体系温度慢慢升至室温，搅拌2‑2.5h；最后，向反应液中加入石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取；水层用10％的HCl调节pH＝2‑3，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A；所述1H‑吡唑‑4‑甲酸、氯化试剂、氰基乙酸乙酯以及强碱试剂A的摩尔比为1:1.1‑5:1.1‑5:1.1‑5。