[发明专利]一种诺得司他药物的制备方法

摘要

本发明公开了一种诺得司他药物的制备方法，所述诺得司他化学名称为N‑[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进诺得司他原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

主权项

一种诺得司他药物的制备方法，所述诺得司他化学名称为N‑[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸，其特征在于：制成所述诺得司他的制备方法包括以下工艺步骤：（1）在5‑硝基‑苯基乙胺①中加入氯乙酸和氨基钠,在催化剂和一定反应温度下，发生环化反应，生成7‑硝基‑4‑异喹啉酮②；（2）在步骤（1）7‑硝基‑4‑异喹啉酮②中依次加入碱促进剂和浓盐酸，生成7‑硝基‑4‑羟基‑3‑氯‑异喹啉③；（3）在步骤（2）生成的7‑硝基‑4‑羟基‑3‑氯‑异喹啉③中加入氯甲烷，发生反应，生成7‑硝基‑4‑羟基‑3‑甲基‑异喹啉④；（4）在步骤（3）生成的7‑硝基‑4‑羟基‑3‑甲基‑异喹啉④中加入高锰酸钾和浓硫酸，发生氧化反应，生成(7‑硝基‑4‑羟基‑3‑异喹啉）甲酸⑤；（5）在步骤（4）生成的（7‑硝基‑4‑羟基‑3‑异喹啉）甲酸⑤中加入甘氨酸⑥，在缚酸剂作用下，发生酰化反应，生成N‑[(7‑硝基‑4‑羟基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑦；（6）在步骤（5）生成的N‑[(7‑硝基‑4‑羟基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑦中加入液溴和无机碱溶液，发生取代反应，生成N‑[(7‑硝基‑4‑羟基‑1‑溴‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑧；（7）在步骤（6）生成的N‑[(7‑硝基‑4‑羟基‑1‑溴‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑧中加入浓盐酸和氯甲烷，发生反应，生成N‑[(7‑氨基‑4‑羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑨；（8）在步骤（7）生成的N‑[(7‑硝基‑4‑羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑨中加入碳酸钠溶液，并通入氨气，发生还原反应，生成N‑[(7‑氨基‑4‑羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑩；（9）在步骤（8）生成的N‑[(7‑氨基‑4‑羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑩中加入亚硫酸钠的水溶液，加热到一定温度，生成N‑[(4,7‑二羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑪；（10）在步骤（9）生成的N‑[(4,7‑二羟基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑪中加入氯苯，并加入碳酸钾和碘化钾的混合溶液，加热到一定温度下，发生缩合反应，生成N‑[(4‑羟基‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑3‑异喹啉)羰基]甘氨酸⑫，即为诺得司他。