[发明专利]穿心莲内酯类化合物、其药物组合物及应用

摘要

本发明公开了一种穿心莲内酯类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的穿心莲内酯类化合物具有良好的治疗炎性疾病的作用，所述炎性疾病包括但不限于可能由细菌，病毒等病原体引起的、由自身免疫造成的、由放射线损伤引起的、或其它因素造成的炎性疾病。

主权项

一种穿心莲内酯类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、或药学上可接受的盐；其中，a和a’分别独立地为单键或者双键，并且a、a’、M和Z为以下任一组合：1)a为单键、a’为单键、M为C＝CH₂或CR₅R_5a、Z为CH₂、CHF、或CF₂；2)a为单键、a’为双键、M为CR₅、Z为CH₂；3)a为双键、a’为单键、M为CR₅、Z为CH₂、CHF、或CF₂；双键b的立体构型为Z构型、E构型、或Z/E构型任意比例的混合；X为‑CH₂‑、或‑CR₆R_6a‑；Y为‑CH₂‑、‑CHF‑、或‑CF₂‑；X、Y和Z同时为‑CH₂‑时，R₁和R₂分别独立地为烷基、‑C(O)R₇、‑C(O)OR₇、‑S(O)₂R₇、‑S(O)₂OR₈、‑OR₈、‑NHR₈、‑C(O)NR₈R₉、‑S(O)₂NR₈R₉、或‑P(O)(OR₈)(OR₉)；X、Y和Z不同时为‑CH₂‑时，R₁和R₂分别独立地为氢、烷基、‑C(O)R₈、‑C(O)OR₈、‑S(O)₂R₈、‑S(O)₂OR₈、‑OR₈、‑NHR₈、‑C(O)NR₈R₉、‑S(O)₂NR₈R₉、或‑P(O)(OR₈)(OR₉)；或者，R₁和R₂与它们共同连接的N原子一起形成5‑8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自C(O)、O、S(O)_0‑2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基的取代基取代在任意位置；R₃和R₄分别独立地选自氢、烷基、‑Si(R^c)₃、‑C(O)R^c、‑SO₃M；M为氢、钠或钾；或者，R₃和R₄相互连接形成5‑8元杂环烷基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自Si、S(O)_0‑2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～4个选自烷基或氧代基的取代基取代在任意位置；R₅和R_5a分别独立地选自C_1‑3烷基、或卤代C_1‑3烷基；或者，R₅和R_5a与它们共同连接的C原子一起形成3‑6元环烷基；R₆和R_6a分别独立地选自D、或取代或未取代的烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C_1‑4烷基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3烷氨基、卤代C_1‑3烷氧基、‑NO₂、‑CN、‑OH、‑SH、或‑NH₂的取代基取代在任意位置；或者，R₆和R₁相互连接形成5‑8元杂环烷基或5‑6元杂芳基，所述杂环烷基还可以进一步含有1～2个选自C(O)、O、S(O)_0‑2、或N的杂原子或基团；所述杂环烷基或杂芳基为未取代或者进一步被1～3个选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基的取代基取代在任意位置；R₇为取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基被取代时可被1～4个选自C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、‑NO₂、‑CN、‑OC(O)R^c、‑OC(O)NR^cR^d、‑NR^cR^d、‑N(R^c)C(O)R^d、‑N(R^c)S(O)₂R^d、‑N(R^c)S(O)₂NR^cR^d、‑N(R^c)C(O)NR^cR^d、‑S(O)₂NR^cR^d、‑S(O)_0‑2R^c、‑OP(O)(O‑R^c)₂、‑C(O)R^c、‑C(O)OR^c、或‑C(O)NR^cR^d的取代基取代在任意位置；当所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C_1‑4烷基、卤代C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、3‑6元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、‑NO₂、‑CN、‑OR^c、‑SR^c、‑OC(O)R^c、‑OC(O)NR^cR^d、‑NR^cR^d、‑N(R^c)C(O)R^d、‑N(R^c)S(O)₂R^d、‑N(R^c)S(O)₂NR^cR^d、‑N(R^c)C(O)NR^cR^d、‑S(O)₂NR^cR^d、‑S(O)_0‑2R^c、‑OP(O)(O‑R^c)₂、‑C(O)R^c、‑C(O)OR^c、或‑C(O)NR^cR^d的取代基取代在任意位置；R₈和R₉分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基；当所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基或者取代的杂芳基烷基被取代时可被1～4个选自卤素、C_1‑4烷基、卤代C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、3‑6元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、‑NO₂、‑CN、‑OR^c、‑SR^c、‑OC(O)R^c、‑OC(O)NR^cR^d、‑NR^cR^d、‑N(R^c)C(O