[发明专利]一种高纯度氟比洛芬已知杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种氟比洛芬已知杂质B的制备方法，包括将起始物料4‑溴‑2‑氟联苯的四氢呋喃溶液，与镁经格氏反应，与侧链2‑溴‑2，3‑二甲基丁二酸钠偶联对接后酸化，制得该氟比洛芬杂质的粗品，由重结晶可得高纯度的氟比洛芬杂质B，即2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑2，3‑二甲基丁二酸。本发明的制备方法操作简便，反应时间短，产品的纯度高，收率高，适宜工业化生产。合成的杂质B可以用于杂质的定性及定量分析，从而提高了氟比洛芬的用药安全性。

主权项

1. 一种氟比洛芬的已知工艺杂质B 2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑2,3‑二甲基丁二酸的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）氮气保护下将4‑溴‑2‑氟联苯与无水四氢呋喃，混合均匀，其中四氢呋喃的体积是4‑溴‑2‑氟联苯重量的2~6倍；4‑溴‑2‑氟联苯与镁粉的摩尔比为1.0:1.0~1.2；（2）控制温度20~65℃条件下，搅拌反应1~2h，TLC监测反应进程；（3）反应完成后，格氏反应液降温至室温，备用；（4）氮气保护下，缓慢加入2‑溴‑2,3‑二甲基丁二酸钠，格氏反应液与2‑溴‑2,3‑二甲基丁二酸钠摩尔比为1.0:1.0~1.5，控温20~65℃搅拌反应1~2h（5）反应完成后，减压除去溶剂，加入甲苯和稀盐酸，搅拌升温溶解，分出有机相；水相甲苯萃取一次，合并有机相，用纯化水洗涤至中性，减压浓缩析出固体后降温析晶，过滤得到类白色固体，干燥，即得2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑2,3‑二甲基丁二酸 的粗品；（6）将上述杂质粗品通过适当溶剂的重结晶精制步骤，得到该杂质。