[发明专利]一种DNA复杂结构变异探测方法

摘要

本发明公开了一种DNA复杂结构变异探测方法，设计了16种染色体结构变异类型，并针对每种变异类型，设计了对应的判断模型。本发明直接在测序数据比对文件中获取比对信息，与现有技术相比，省去了序列重新拼接和重新比对部分，可以快速完成DNA复杂结构变异探测,节省了时间成本。同时由于推断变异类型所需信息在比对中已经充分获取，避免了传统流程中再次比对信息获取不全及获取错误信息的问题，提高了染色体结构变异探测精度。

主权项

1.一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异诊断方法包括：

检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；

将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；

样品序列出现一段或两段比对失败的异常序列；

异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和/或序列段的头部与尾部确定为断点；

按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序并确定断点序列对以及异常序列的头部序列对与尾部序列对；

根据异常序列的头部序列对与尾部序列对与正常参考序列上的断点序列对的比对信息判断肿瘤样品的结构变异类型。

2.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上断点序列对的头部位点与尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为插入变异模型。

3.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段缺失序列；此段缺失序列比对到序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上缺失序列对应位点的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为删除变异模型。

4.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点，及样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为倒置变异模型。

5.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；

当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一拷贝数变异模型；

当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二拷贝数变异模型；

当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三拷贝数变异模型；

当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四拷贝数变异模型。

6.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；

当对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一串联拷贝数变异模型；

当对应位点与异常序列比对序列段尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二串联拷贝数变异模型；

在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段头部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三串联拷贝数变异模型。

7.根据权利要求5或6所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点与尾部位点。

8.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点，在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段间隔分开；在正常参考序列上判断对应位点与异常序列比对序列段的前后位置；

当对应位点位于异常序列比对序列段之前；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点序列对的头部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为右型‑方向变异模型；

当对应位点位于异常序列比对序列段之后；样品序列上异常序列的尾部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与对应位点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为左型‑方向变异模型。

9.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异诊断方法，其特征在于，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参