[发明专利]作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物

摘要

本发明提供三环稠合噻吩衍生物以及其组合物和使用方法，所述三环稠合噻吩衍生物调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症和其它疾病。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环系统为芳族；各独立地选自单键和双键；Y为N或CR4；X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；X3选自CR3和NR3；X4选自C和N；并且X5为C；或X4为C；并且X5选自C和N；其限制条件为：(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及的每一个的选择应维持适当原子价；(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且不为‑C(＝O)‑CR3‑；(iii)当X1为NR1时，则不为‑NR2‑NR3‑；(iv)当X4为N时，则不为＝N‑NR2‑NR3‑；并且(v)当X5为N时，则不为‑NR1‑NR2‑且不为‑CR1R1a‑NR2‑CR3＝；R1选自H、卤基、CN、NH2、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基以及C1‑3卤烷基；R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1‑3烷基以及C1‑3卤烷基；R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；R2选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基‑S‑、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基以及C1‑6烷基‑S‑各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；或者，R2选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R21、Cy2、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其限制条件为当为‑N＝CR2‑NR3‑，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3‑10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3‑10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基‑S‑、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基以及C1‑6烷基‑S‑各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；各R21独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基以及C1‑6卤烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；或者，当两个R21基团连接于同一碳原子时，所述两个R21基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3‑7元环烷基环或3‑7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基以及C1‑3卤烷基；各Cy2独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R22、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Rb独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Re独立地选自H、CN、OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、NO2、C(O)(C1‑4烷基)以及S(＝O)2(C1‑4烷基)；各R22独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基以及C1‑6卤烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Ra1、Rc1以及Rd1独立地选自H、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基以及C1‑3卤烷基；各Rb1独立地选自C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基以及C1‑3卤烷基；各Re1独立地选自H、CN、OH、C1‑4烷基以及C1‑4烷氧基；各Cy3独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；R3选自Cy4、‑Cy4A‑Cy5、‑Cy4A‑Y1‑Cy5、‑Cy4A‑Y1‑Cy5A‑Cy6、‑Cy4A‑Cy5A‑Y2‑Cy6、‑Cy4A‑Y1‑Cy5A‑Y2‑Cy6或‑Cy4A‑Y3‑Cy6；Cy4选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Cy4A选自C6‑10亚芳基、C3‑10亚环烷基、5‑10元亚杂芳基以及3‑10元亚杂环烷基，其中所述C6‑10亚芳基、C3‑10亚环烷基、5‑10元亚杂芳基以及3‑10元亚杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Y1为Y11、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚烷基‑Y11、C2‑6亚烯基‑Y11、C2‑6亚炔基‑Y11、Y11‑C1‑6亚烷基、Y11‑C2‑6亚烯基或Y11‑C2‑6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷基以及C1‑3卤烷氧基；Cy5和Cy6各自独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；Cy5A选自C6‑10亚芳基、C3‑10亚环烷基、5‑10元亚杂芳基以及3‑10元亚杂环烷基，其中所述C6‑10亚芳基、C3‑10亚环烷基、5‑10元亚杂芳基以及3‑10元亚杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；Y2为Y21、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚烷基‑Y21、C2‑6亚烯基‑Y21、C2‑6亚炔基‑Y21、Y21‑C1‑6亚烷基、Y21‑C2‑6亚烯基或Y21‑C2‑6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷基以及C1‑3卤烷氧基；Y3为C1‑6亚烷基‑Y31‑C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷基‑Y31‑C1‑6亚烷基‑Y31或Y31‑C1‑6亚烷基‑Y31‑C1‑6亚烷基，其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷基以及C1‑3卤烷氧基；各Cy7独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基，其中所述C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基以及3‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R33基团取代；Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O、S、C(＝O)、C(＝O)NRf、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NRf、NRf、NRfC(＝O)、NRfC(＝O)O、NRfC(＝O)NRf、NRfS(＝O)、NRfS(＝O)2、NRfS(＝O)2NRf、S(＝O)、S(＝O)NRf、S(＝O)2以及S(＝O)2NRf；各R31独立地选自Cy7、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；各R32独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；各R33独立地选自卤基、OH、NO2、CN、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C1‑3卤烷基、氰基‑C1‑3烷基、HO‑C1‑3烷基、C1‑3烷氧基‑C1‑3烷基、C3‑7环烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基、二(C1‑3烷基)氨基、硫基、C1‑3烷基硫基、C1‑3烷基亚磺酰基、C1‑3烷基磺酰基、氨甲酰基、C1‑3烷基氨甲酰基、二(C1‑3烷基)氨甲酰基、羧基、C1‑3烷基羰基、C1‑4烷氧基羰基、C1‑3烷基羰基氧基、C1‑3烷基羰基氨基、C1‑3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑3烷基氨基磺酰基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑3烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑3烷基氨基羰基氨基以及二(C1‑3烷基)氨基羰基氨基；或者，当两个R33基团连接于同一碳原子时，所述两个R33基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3‑7元环烷基环或3‑7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基以及C1‑3卤烷基；各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基以及C1‑6卤烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；各Rb2独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基以及C1‑6卤烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基以及C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；各Re2独立地选自H、CN、OH、C1‑4烷基以及C1‑4烷氧基；各Rf独立地选自H和C1‑3烷基；R4选自H、卤基、CN、NH2、C1‑3烷基以及C1‑3卤烷基；并且R5选自H、卤基、氰基、羟基、氨基、(C1‑4烷基)氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤烷基以及C1‑4烷氧基。