[发明专利]一种细胞毒素分子、偶联物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种Tubulysin衍生物细胞毒素分子、其与细胞表面受体分子偶联形成的偶联物(共轭体)、偶联物合成方法、偶联物制剂以及这些偶联物在靶向治疗癌症，自免疫系统疾病和感染性疾病方面的应用。

主权项

1.一类细胞毒性分子，具有式I所示的结构：或者以具有式I所示结构为母体的药学上可接受的盐、水合物或水合盐；或具有式I所示结构的多晶型物，或式I所示结构的光学异构体；所述R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H；C₁～C₈的烷基或杂烷基；C₂～C₈的烯烷基、炔烷基、杂环、杂环烷基；C₃～C₈的的环烷基、芳基、杂芳香基、芳烷基、烷基羰基；C₄～C₈烷基环烷基、杂烷基环烷基；所述R⁵、R⁶、R⁸、R¹⁰和R¹¹独立地选自‑H或C₁～C₄的烷基或杂烷基；所述R⁷独立地选自H、R¹、‑R¹⁵C(＝O)X¹R¹⁶或‑R¹⁵X¹R¹⁶；所述X¹选自‑O‑、‑S、‑S‑S、‑NH、‑CH₂‑或‑NR¹‑；所述R⁹选自‑H、‑OH、＝O、‑OR¹⁵、‑OC(＝O)R¹⁵、‑OC(＝O)NHR¹⁵、‑OC(＝O)R¹⁵SSR¹⁶、OP(＝O)(OR¹⁵)或OR¹⁵OP(＝O)(OR¹⁶)；所述R¹²选自‑R¹⁵、‑OH、‑SH、‑NH₂、‑NH、‑NHNH₂、‑NH(R¹⁵)、‑OR¹⁵、‑R¹⁵COR¹⁶、‑R¹⁵COOR¹⁶、‑R¹⁵C(O)NH₂、‑R¹⁵C(O)NHR¹⁷、‑SR¹⁶、R¹⁵S(＝O)R¹⁶、‑R¹⁵P(＝O)(OR¹⁷)₂、‑R¹⁵OP(＝O)(OR¹⁷)₂、‑CH₂OP(＝O)(OR¹⁷)₂、‑R¹⁵SO₂R¹⁷、‑R¹⁵X²R¹⁶、‑R¹⁵C(＝O)X³；所述X²选自‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑NHNH‑、‑N(R¹⁵)‑、‑O‑R¹⁵‑、‑S‑R¹⁵‑、S(＝O)‑R¹⁵‑或‑NHR¹⁵‑中的一种；所述X³选自‑OH、‑SH、‑NH₂、‑NH(R¹⁵)、‑NHNH(R¹⁵)、‑OR¹⁵、‑S‑R¹⁵、或‑NR¹⁵R¹⁶中的一种；所述R¹³和R¹⁴独立地选自H、‑OH、‑SH、‑NH₂、‑NHNH₂、‑NH(R¹⁵)、‑OR¹⁵、‑COX²、‑COX²R¹⁶、‑R¹⁷、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑SR¹⁶、‑NR¹⁶R¹⁷、‑N＝NR¹⁶、‑N＝R¹⁶、‑NO₂、‑SOR¹⁶R¹⁷、‑SO₂R¹⁶、‑SO₃R¹⁶、‑OSO₃R¹⁶、‑PR¹⁶R¹⁷、‑POR¹⁶R¹⁷、‑PO₂R¹⁶R¹⁷、‑OP(O)(OR¹⁷)₂、‑OCH₂OP(O)(OR¹⁷)₂、‑OC(O)OP(O)(OR¹⁷)₂、‑PO(OR¹⁶)(OR¹⁷)、‑OP(O)(OR¹⁷)OP(O)(OR¹⁷)₂、‑OC(O)R¹⁷，‑OC(O)NHR¹⁷；‑O‑(C₄‑C₁₂糖苷)、‑N‑(C₄‑C₁₂糖苷)；C₁‑C₈烷基、杂烷基，C₂‑C₈烯基、炔基、杂环基；C₃‑C₈碳环基、杂环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳烷基、烷基羰基；C₄‑C₈烷基环烷基；‑NH(Aa)_1～4或‑CO(Aa)_1～4；所述C₃‑C₈碳环基包括环烷基；所述(Aa)_1～4为1到4个相同或不同的天然的或非天然的氨基酸单位；所述R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自C₁‑C₈烷基、杂烷基，C₂‑C₈烯基、炔基、杂环基，或C₃‑C₈碳环基、芳基、苄基、烷基芳基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羰基，C₄‑C₈烷基环烷基，或Na⁺、K⁺、Cs⁺、Li⁺、Ca²⁺、Mg⁺、Zn²⁺、N⁺(R¹)(R²)(R³)(R⁴)、HN⁺(C₂H₅OH)₃的阳离子盐；所述C₃‑C₈碳环基包括环烷基；所述Y¹和Y²独立地选自N或者CH；q为0或1；当q＝0，Y³不存在，Y⁴，Y⁵，Y⁶和Y⁷独立地选自CH、N，NH，O，S，或N(R¹)，这样Y²，Y⁴，Y⁵，Y⁶和Y⁷一起构成吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑，三唑、四唑、噻二唑、恶二唑的杂芳香环；当q＝1，Y³，Y⁴，Y⁵，Y⁶和Y⁷独立地选自CH或N，这样Y²，Y³，Y⁴，Y⁵，Y⁶和Y⁷一起构成苯环、吡啶、吡嗪、哒嗪、三嗪，四嗪的杂芳香环结构。