[发明专利]一种阿维巴坦的简便制备方法

摘要

本发明提供一种阿维巴坦的简便制备方法，以哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯Ⅱ为原料，与O‑保护基羟胺盐酸盐发生缩合反应，然后经还原、手性拆分、碱性条件下水解得到5R‑取代基氧基氨基哌啶‑2S‑甲酸V；然后和光气、固体光气或双光气“一锅法”进行环脲化、酰氯化和酰胺化反应，经脱保护基、硫酸酯化、四丁基铵化成盐得{[(2S,5R)‑2‑氨基甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂环[3.2.1]辛烷‑6‑基]氧基}磺酰基四正丁基铵盐VII，最后经离子交换制得阿维巴坦I。本发明制备路线简便、易于操作、原料价格低，成本低、“三废”排放小，原子利用率高，经济环保，并且各步收率高，有利于阿维巴坦的工业化生产。

主权项

1.一种阿维巴坦的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂a中，在碱a催化下，式Ⅱ化合物和O‑保护基羟胺盐酸盐经缩合反应制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的R相同，为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、异丁基或苄基中的一种；式Ⅲ化合物中的PG为甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基中的一种；(2)在浓硫酸、乙酸乙酯存在下，式Ⅲ化合物经还原剂还原、手性拆分得到式IV化合物；其中，式IV化合物中的R、PG与式Ⅲ化合物中的R、PG具有相同的含义；(3)于溶剂b中，式IV化合物在碱b的存在下水解得到式V化合物；其中，式V化合物中的PG与式IV化合物中的PG具有相同的含义；(4)于溶剂c、碱c和催化剂存在下，式V化合物和光气、固体光气或双光气经环脲化、酰氯化反应，再和氨经酰胺化反应得到式Ⅵ化合物；其中，式Ⅵ化合物中的PG与式V化合物中的PG具有相同的含义；(5)于溶剂d中，在碱d的催化下，式Ⅵ化合物经脱保护基试剂脱保护基、硫酸酯化、四丁基铵化成盐得到式VII化合物；(6)式VII化合物经离子交换制得阿维巴坦(I)。