[发明专利]一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法

摘要

本发明提供了一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3‑苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应、水解后，对水解中间体产物进行拆分并分离纯化得到的顺式的水解中间体进行氯化、羟胺缩合反应得到化合物Ⅱ粗品，经溶剂打浆纯化可得到纯度98%以上的贝利司他顺式异构体。该方法操作简便，收率较高，无需制备液相分离纯化，得到的贝利司他顺式异构体能够作为杂质对照品用于贝利司他有关物质的检查。

主权项

1.一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，采用以下合成路线：具体包含以下步骤：步骤1)：化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；步骤2)：对水解所得的化合物Ⅴ用拆分试剂苯胺及拆分溶剂为二氯甲烷拆分除去大部分E构型化合物Ⅴ，然后用稀硫酸溶液解离，对所得固体采用重结晶方法纯化，得到高纯度Z构型化合物Ⅴ，所述重结晶溶剂选择乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；步骤3)：将Z构型化合物Ⅴ先进行氯化反应得到化合物Ⅵ，再与盐酸羟胺在碱试剂存在下反应得到化合物Ⅱ粗品；步骤4)：将化合物Ⅱ粗品用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂打浆搅拌，过滤得到化合物Ⅱ。