[发明专利]一种阿霉素与ABT-263双药纳米载体及其制备方法

摘要

本发明公开了一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：医用明胶为52～60％，ABT‑263为1.5～3％，透明质酸为35～42％，阿霉素为1.5～3％，以上各组分的质量百分比之和为100％，本发明还公开了一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，利用明胶包裹脂溶性药物ABT‑263获得内核载药纳米颗粒，再通过透明质酸‑盐酸阿霉素载药纳米粒子，以戊二醛交联表面透明质酸，最后以EDC/NHS交联法将两种载药纳米颗粒进行连接，从而获得结构稳固的双药纳米载体颗粒，本发明解决了现有技术中存在的双药同时包裹困难以及粒径达不到要求且载药性能比较差的问题。

主权项

1.一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体，其特征在于，按质量百分比由以下原料的有效组分组成：医用明胶为52％～60％，ABT‑263为1.5％～3％，透明质酸为35％～42％，阿霉素为1.5％～3％，以上各组分的质量百分比之和为100％。

2.根据权利要求1所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体，其特征在于，所述透明质酸分子量为6000～8000道尔顿。

3.一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：

步骤1、按质量百分比称取医用明胶52％～60％，ABT‑263 1.5％～3％，透明质酸35％～42％，阿霉素1.5％～3％，以上各组分的质量百分比之和为100％；

步骤2、将称取的医用明胶加入10ml水中，浸泡一段时间后，加热搅拌后降温至30℃；

步骤3、将ABT‑263和聚山梨酯‑80溶入乙醇中后，滴加至步骤2所制明胶溶液中，搅拌至溶液出现浑浊以后加入戊二醛溶液，提升搅拌速度，避光反应一段时间，获得ABT‑263明胶载药纳米颗粒分散液，通过透析，除去分散液中的乙醇溶剂、戊二醛和其他可溶性杂质，最后用水定容至18～22ml；

步骤4、将阿霉素水溶液缓慢滴入透明质酸水溶液中，搅拌一段时间后，加入戊二醛溶液，避光一段时间，获得阿霉素载药纳米颗粒；

步骤5、将步骤4中得到的阿霉素载药纳米颗粒分散液用冰醋酸调节至pH＝4，之后加入EDC和NHS，搅拌均匀后静置一段时间，之后将纳米药载颗粒分散液透析去除杂质和溶剂，之后在搅拌状态下，滴加步骤3得到的ABT‑263明胶载药纳米颗粒分散液，搅拌，室温反应；

步骤6、将步骤5最终得到的纳米药载颗粒分散液进行过滤以除去非溶解性杂质及微生物等，之后等量分装，然后预冻、干燥、去除水分获得最终纳米制剂干粉。

4.根据权利要求3所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤2中医用明胶为300～500mg，浸泡水温控制在25℃，浸泡时间为1小时，加热至50～55℃，搅拌时间为20min。

5.根据权利要求3所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤3中ABT‑263为10～15mg，聚山梨酯‑80为100～200μl，乙醇为12‑20ml，戊二醛溶液浓度为25％，体积为200～400μl，ABT‑263乙醇溶液滴加速度为2～4ml/min，搅拌速度200～400rpm，搅拌速度提升至800～1000rpm，避光反应时长为2～4小时，透析是将纳米药载颗粒分散液装入截留分子量为3.5kDa的透析袋内，以纯水为外液，透析时间为12～24小时，期间更换外液3～5次。

6.根据权利要求3所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤4中阿霉素水溶液浓度为10mg/ml、加入量为1～1.5ml，透明质酸水溶液浓度为2～3mg/ml，体积为100ml，阿霉素水溶液滴入速度5～10ml/分钟，搅拌速度800～1500rpm，搅拌时间为20min，戊二醛溶液浓度为25％，加入量为200～400μl，避光时长为2～4小时。

7.根据权利要求3所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤5中EDC的量为40～60mg，NHS量为4～6mg，静置时长为4～6小时，透析是将纳米药载颗粒分散液装入截留分子量为100kDa的透析袋内，以纯水为外液，透析时间为12～24小时，期间更换外液3～5次，ABT‑263明胶载药纳米颗粒分散液滴加速度为2～4ml/分钟，搅拌速度200～400rpm，室温反应时长为4～8小时。

8.根据权利要求3所述的一种阿霉素与ABT‑263双药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤6中预冻是在‑70至‑80℃超低温度下进行，预冻时间为12～24小时，干燥利用冷冻干燥机，控制压力低于0.1帕斯卡。