[发明专利]一种泊沙康唑中间体1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）-哌嗪的制备工艺

摘要

本发明涉及化学药物的合成技术领域，具体地说是一种泊沙康唑中间体1‑（4‑羟基苯基）‑4‑（4‑氨基苯基）‑哌嗪的制备工艺。本发明的制备工艺是a.对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐的制备；b.对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐的制备；c.1‑（4‑羟基苯基）‑4‑（4‑硝基苯基）‑哌嗪的制备；d.1‑（4‑羟基苯基）‑4‑（4‑氨基苯基）‑哌嗪粗品的制备；e.产品纯化。本发明选用价廉的溶剂和活性高的镍催化剂，采取低压加氢反应，大大降低了原材料成本；后处理经除镍离子、铝离子等重要环节，产品质量达到含量99.2%、单个最大杂峰值<0.1%、总杂峰值<1.0%；极大地增强了产品的国内外市场竞争力。

主权项

1.一种泊沙康唑中间体1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）-哌嗪的制备工艺 ，其特征在于：a、对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐的制备：配比份数：自来水80-100质量份、对甲氧基苯胺25质量份、双-（2氯乙基)胺盐酸盐50-70质量份、相转移催化剂0.02-0.05摩尔份、抗氧剂0.01-0.05摩尔、缚酸剂1.87-3.12摩尔；在干净的搪瓷反应釜中，加入称量后的自来水，启动搅拌后,再依次加入对甲氧基苯胺、相转移催化剂、抗氧剂和双-（2氯乙基)胺盐酸盐，缓慢升温到95-100℃，然后滴加缚酸剂，保持pH=6-7，不变化；从取样孔取样，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：甲醇=4:1，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到反应液中无对甲氧基苯胺；反应结束后，降温到20℃，加入浓度10%的氢氧化钠水溶液，调pH为10-11，加入二氯甲烷萃取，有机相经蒸馏后，加入浓度10%氯化氢乙醇溶液搅拌，0-5℃过滤，密封包装，称好重量，待用；b、对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐的制备：配比份数：质量百分比浓度37-40%氢溴酸120质量份、相转移催化剂0.002-0.01摩尔份、对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐30质量份；在搪瓷反应釜中，加入称量好的氢溴酸，然后再加入a步骤制备的对甲氧基苯基哌嗪盐酸盐和相转移催化剂，缓慢升温到110-120℃，微回流反应12-16h后，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：甲醇=4:1，用量为5ml，在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到反应液中无原料对甲氧基苯基哌嗪；减压脱溶至干，加入甲醇降温析晶，0-5℃过滤，在60℃-70℃，在真空度-0.08mPa至-0.09mPa下减压烘干；c 、1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）-哌嗪的制备：配比份数：二甲基亚砜100-300质量份、对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐35质量份、缚酸剂0.005-0.01摩尔、对氯硝基苯20-50质量份；在搪瓷反应釜中，氮气保护下，加入称量后的溶剂二甲基亚砜,启动搅拌后，依次加入称量后的b步骤制备的对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐、对氯硝基苯和缚酸剂，然后缓慢升温到100-110℃，反应15-20h后；用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：甲醇=4:1,用量为5ml,在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到反应液中无原料对羟基苯基哌嗪氢溴酸盐；降温到20-25℃，加入水300-1000质量份，搅拌析晶，然后降温到0-5℃过滤，再用50-60℃热水洗涤到pH=7，在60℃-70℃、真空度-0.08mPa至-0.09mPa下减压烘干；d、1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）-哌嗪粗品的制备：配比份数：甲醇400质量份、乙酸乙酯250质量份、1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）-哌嗪25质量份、活性镍2-5质量份；在高压反应釜中，氮气保护下，加入称重后的混合溶剂甲醇和乙酸乙酯，启动搅拌后，加入1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）-哌嗪，然后氮气置换三次后，加入活性镍，封闭好反应釜，氮气置换三次，氢气置换三次后，加氢压到0.3MPa缓慢升温到35℃-40℃，反应10-15h后，用TLC点板分析，展开剂的体积比为乙酸乙酯：甲醇=4:1,用量为5ml,在紫外灯下，用254nm的波长观察，直到反应承液中无原料1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）-哌嗪；氮气置换三次，移料到脱溶釜，把混合溶剂脱尽，加入自来水200质量份，搅拌降温到0-5℃用10%的盐酸水溶液调pH=2，过滤，滤液再用10%氨水调pH=7,过滤，得湿粗品；e、产品纯化：在搪瓷反应釜里，通入氮气，启动搅拌后，把湿粗品和自来水按质量比1:10，加入到釜里，用5%草酸水溶液调pH=3,搅拌溶解2小时，过滤，滤饼回收利用，滤液用10%的碳酸钠水溶液调pH=7，过滤；粗品和甲醇按重量比1：1打浆并过滤，滤饼在50℃-60℃、真空度-0.08mPa至-0.09mPa下减压烘干，得精品1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）-哌嗪；HPLC分析，得面积归一的含量99.2%、单个最大杂峰值&lt;0.1%、总杂峰值&lt;1.0%。