[发明专利]一种医药中间体半卡巴腙的合成方法

摘要

本发明公开了一种医药中间体半卡巴腙的合成方法，二氯乙烷、三光气、间三氟甲基苯胺、异腈酸苯酯、水合肼、N‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲和噻吩‑2‑甲醛为主要原料，利用N‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲合成半卡巴腙的方法，在加入磺酸基修饰的SZ@SBA‑15‑SO₃H催化剂后，加入噻吩‑2‑甲醛立刻出现沉淀，噻吩环是一个五原子六电子的共扼结构，在催化作用下生成噻吩‑2‑甲醛‑N(4)‑间三氟甲基苯基半卡巴腙后，由于‑CN与噻吩环形成共轭，导致电子更加分散，从而更加稳定；半卡巴腙制备方法具有简单易行，制备周期短等特点，工艺过程所用原料和催化剂效率高，简单便捷，而且易回收、可再生、极环保、应用范围广，对半卡巴腙合成反应具有优异的的催化效果。

主权项

1.一种 医药中间体半卡巴腙的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在150ml的三口烧瓶中加入二氯乙烷80ml，放入‑5℃的低温冷却液循环机中，加入11.88g的三光气，搅拌溶解；升温至20℃，滴加9.66g间三氟甲基苯胺，滴加完毕，升温至回流，保温至溶液澄清，旋蒸除去溶剂，减压蒸馏，在1.5kPa下收集54‑55℃馏分，得异腈酸苯酯无色液体；步骤2、在150ml的三口烧瓶中加入腈80ml，加入11.24g上述异腈酸苯酯，加入4.7g85%水合肼，补加少量水至溶液澄清； 超声4h，得红色反应液，旋蒸除去溶剂，向其中加入30mL二氯甲烷，于0℃下放置2h,过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤至白色，60℃真空干燥6h，得N‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲白色固体；步骤3、在150ml的三口烧瓶中加入乙醇80ml，加入8.76gN‑（3‑三氟甲基苯基）‑氨基脲，升温回流，加入2.19g噻吩‑2‑甲醛，加入催化剂0.8g保温反应12h，降温至室温，过滤，滤饼用乙醇重结晶，60℃真空干燥6h，得白色絮状的半卡巴腙；所述催化剂为磺酸基修饰的SZ@SBA‑15‑SO3H催化剂，制备方法如下：步骤1、称取0.2g经干燥后的硅基介孔分子筛SBA‑15分散在10mL正己烷中，在搅拌的条件下，向混合体系中逐滴加入0.6g的正丙醇锆；反应体系在在50℃下水解6h后，所得产物经蒸馏水洗涤3‑5次、离心收集和40℃真空干燥得到ZrO2@SBA‑15;步骤2、将0.2g上述步骤所得的ZrO2@SBA‑15浸泡在10ml0.005mo1/L的硫酸溶液中，浸泡4h后离心所收集产物经60℃真空干燥后置于马弗炉内400℃下保持1h，得到SBA‑15负载的ZrO2/SO42‑型固体酸；步骤3、将0.5g上述步骤所得的固体酸加入0.5mlMPTMS和2ml甲苯的混合溶液中，在100℃下进行回流反应，然后将所得物进行离心，离心后的固体产物加入到10ml30%的双氧水、2mL去离子水和5mL甲醇的混合溶液中，在30℃下搅拌5h，然后，离心、真空干燥得到磺酸基修饰的SZ@SBA‑15‑SO3H催化剂。