[发明专利]作为NIK抑制剂的新颖的经取代的氰基吲哚啉衍生物

摘要

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，并且具体来说涉及NF‑κB诱导激酶(NIK‑也称为MAP3K14)之抑制剂，该等抑制剂可用于治疗如下疾病，比如癌症、炎性障碍、代谢失调以及自体免疫疾病。本发明还针对包含此类化合物之药物组合物；并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病之用途，该等疾病比如癌症、炎性障碍、包括肥胖症和糖尿病之代谢失调、以及自体免疫疾病。

主权项

1.一种具有式(I)之化合物、其互变异构体或立体异构形式：其中R1表示C1‑4烷基；R2表示C1‑6烷基或被一个R5取代的C1‑6烷基；Y表示CR4或N；R4表示氢或卤素；R5表示卤素、Het3a、‑NR6aR6b、或‑OR7；R6a表示氢或C1‑4烷基；R6b表示氢；C1‑4烷基；C3‑6环烷基；‑C(＝O)‑C1‑4烷基；‑C(＝O)‑Het4；‑S(＝O)2‑C1‑4烷基；被一个选自下组的取代基取代的‑C(＝O)‑C1‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OH和‑NR16aR16b；或被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OH和‑S(＝O)2‑C1‑4烷基；R7表示氢、C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑NR8aR8b、‑C(＝O)‑R9、‑S(＝O)2‑OH、‑P(＝O)2‑OH、‑(C＝O)‑CH(NH2)‑C1‑4烷基‑Ar1、或‑C1‑4烷基‑Het3b；R8a表示氢或C1‑4烷基；R8b表示氢、C1‑4烷基、或C3‑6环烷基；R9表示C1‑6烷基、或被一个选自下组的取代基取代的C1‑6烷基，该组由以下各项组成：‑NH2、‑COOH和Het6；R16a和R16b各自独立地表示氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基；R3表示任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素；氰基；C1‑6烷基；‑O‑C1‑4烷基；‑C(＝O)‑R10；‑S(＝O)2‑C1‑4烷基；‑S(＝O)(＝N‑R20a)‑C1‑4烷基；被一个、两个或三个卤素原子取代的‑O‑C1‑4烷基；‑O‑C1‑4烷基‑R12；C3‑6环烷基；‑O‑C3‑6环烷基；Het1a；‑O‑Het1b；R18；R21；‑P(＝O)‑(C1‑4烷基)2；‑NH‑C(＝O)‑C1‑4烷基；‑NH‑C(＝O)‑Het1g；‑NR17aR17b；被一个、两个或三个卤素原子取代的C1‑4烷基；被一个、两个或三个‑OH取代基取代的C1‑4烷基；被一个R13取代基C1‑4烷基；被一个R18取代的C1‑4烷基；C2‑6烯基；被一个R13取代的C2‑6烯基；C2‑6炔基；和被一个R13取代的C2‑6炔基；R10表示‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑NR11aR11b或Het2；R18表示含有一个、两个或三个N‑原子的5‑元芳香族环；其中所述5‑元芳香族环可以任选地被一个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R21表示3,6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基或1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基，其中1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基在N‑原子上可以任选地被C1‑4烷基或C3‑6环烷基取代；Het1a、Het1c和Het1d各自独立地表示4‑至7‑元单环的饱和的杂环基，该杂环基含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；或表示6‑至11‑元二环的饱和的杂环基，该杂环基包括稠合环、螺环和桥接环，该杂环基含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；其中所述4‑至7‑元单环的饱和的杂环基或所述6‑至11‑元二环的饱和的杂环基在可能的情况下在一个、两个或三个环N‑原子上可以任选地被各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑4烷基、C3‑6环烷基、和被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OH和‑O‑C1‑4烷基；并且其中所述4‑至7‑元单环的饱和的杂环基或所述6‑至11‑元二环的饱和的杂环基在一个、两个或三个环C‑原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：‑OH、卤素、C1‑4烷基、氰基、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑O‑C1‑4烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)和‑N(C1‑4烷基)2；Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8各自独立地表示4‑至7‑元单环的饱和的杂环基，该杂环基藉由任何可用的环碳原子附接至具有式(I)之分子的剩余部分上，所述Het1b、Het1e、Het1g、Het4、Het7和Het8含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；其中所述4‑至7‑元单环的饱和的杂环基在可能的情况下在一个或两个环N‑原子上可以任选地被各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑4烷基、C3‑6环烷基、和被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OH和‑O‑C1‑4烷基；并且其中所述4‑至7‑元单环的饱和的杂环基在一个、两个或三个环C‑原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：‑OH、卤素、C1‑4烷基、氰基、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑O‑C1‑4烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)和‑N(C1‑4烷基)2；Het2表示具有式(b‑1)之杂环基：(b‑1)表示N‑连接的4‑至7‑元单环的饱和的杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子；或表示N‑连接的6‑至11‑元二环的饱和的杂环基，该杂环基包括稠合环、螺环和桥接环，任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子；其中在(b‑1)含有一个或两个另外的N‑原子的情况下，所述一个或两个N‑原子可以任选地被各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1‑4烷基、C3‑6环烷基和Het7；并且其中(b‑1)在一个、两个或三个环C‑原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、‑OH、氰基、C1‑4烷基、‑O‑C1‑4烷基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2和C1‑4烷基‑OH；R11b表示氢；Het1e；C1‑4烷基；‑C1‑4烷基‑Het5；‑C1‑4烷基‑Het8；被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基；C3‑6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C3‑6环烷基，该组由以下各项组成：卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基；R13表示‑O‑C1‑4烷基、‑C(＝O)NR15aR15b、‑NR19aR19b、C3‑6环烷基、Het1d、或‑C(＝O)‑Het1f；R12表示‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑NR14aR14b、‑C(＝O)NR14cR14d、‑S(＝O)2‑C1‑4烷基、‑S(＝O)(＝N‑R20b)‑C1‑4烷基、C3‑6环烷基、Ar2、或Het1c；Ar1表示任选地被一个羟基取代的苯基；Ar2表示任选地被一个C1‑4烷基取代的苯基；Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地表示具有式(c‑1)之杂环基：(c‑1)表示N‑连接的4‑至7‑元单环的饱和的杂环基，该杂环基任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的另外的杂原子；其中在(c‑1)含有一个另外的N‑原子的情况下，所述另外的N‑原子可以任选地被C1‑4烷基或C3‑6环烷基取代；并且其中(c‑1)在一个或两个环C‑原子上可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R11a、R14a、R14c、R15a、R17a和R19a各自独立地表示氢或C1‑4烷基；R14b、R14d、R15b、R17b和R19b各自独立地表示氢；C1‑4烷基；C3‑6环烷基；‑C(＝O)‑C1‑4烷基；被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基；被一个选自下组的取代基取代的‑C(＝O)‑C1‑4烷基，该组由以下各项组成：卤素、‑OH和‑O‑C1‑4烷基；或‑S(＝O)2‑C1‑4烷基；R20a和R20b各自独立地表示氢；C1‑4烷基；C3‑6环烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下各项组成：‑OH和‑O‑C1‑4烷基；p代表1或2；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。