[发明专利]二环芳基单环β-内酰胺化合物及其用于治疗细菌感染的用途的方法

摘要

本发明涉及式(I)的二环芳基单环β‑内酰胺化合物，及其药学上可接受的盐，其中A1、L、M、W、X、Y、Z、RX和Rz如本文所定义。本发明还涉及包含本发明的二环芳基单环β‑内酰胺化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。本发明进一步涉及用于治疗细菌感染的方法，其包括向患者单独或与治疗有效量的一种或多种β‑内酰胺酶抑制剂化合物组合给药治疗有效量的本发明的化合物。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中:W是键或O；Rx和Rz 独立地为氢、‑SC1‑C3烷基、C1‑C3 烷基、‑(C1‑C3亚烷基)nOC1‑C3烷基或‑(C1‑C3亚烷基)nNC1‑C3烷基，其中所述‑SC1‑C3烷基、C1‑C3 烷基、‑(C1‑C3亚烷基)nOC1‑C3烷基和‑(C1‑C3亚烷基)nNC1‑C3烷基任选地被1至7个氟取代；或者，可替代地，Rx和Rz与它们所连接的碳一起形成单环C4‑C7 环烷基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子的单环C4‑C7 杂环烷基，其中所述C4‑C7 环烷基和C4‑C7 杂环烷基任选地被1至3个独立地选自‑F、‑OH和‑OC1‑C3烷基的取代基取代；X是N或CR1；R1是氢、C1‑C3 烷基或卤素； 其中所述C1‑C3 烷基任选地被1至3个Ra取代；Ra每次出现时独立地为氢、卤素、C1‑C3烷基、‑ NRcRd、‑ORe或‑C(O)NRcRd；Z是C1‑C3 亚烷基，其任选地被1至3个Rb取代；Rb每次出现时独立地为‑C1‑C6 烷基、‑C3‑C7 环烷基、‑C(O)ORe、‑C(O)NRcRd、四唑基、噁二唑酮基、HetA、AryA、‑S(O)mRe、‑S(O)mNRcRd或P(O)(Re)p，其中所述‑C1‑C6 烷基和‑C3‑C7 环烷基任选地被1至3个Ra取代并且其中所述AryA和HetA任选地被1至4个R4取代；AryA是具有0、1、2或3个独立地选自N、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的5‑或6‑元单环芳族环；HetA是具有1、2或3个独立地选自N、NH、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的4‑至6‑元饱和或单不饱和单环；Y是键、O、NR2、S或CH2；R2是氢、‑C1‑C3 烷基、‑C(O)Re、‑C(O)NRcRd、‑S(O)mRe或‑S(O)mNRcRd，其中所述‑C1‑C3 烷基任选地被1至3个Ra取代；A1是具有0、1、2、3或4个独立地选自N、NH、作为季盐的N、O和S的杂原子环原子的9‑至11‑元二环芳族环，其任选地被1至4个R4取代；R4每次出现时独立地为:(a) ‑C1‑C6 烷基，(b) ‑C2‑C6 烯基，(c) ‑C2‑C6 炔基，(d) 卤素，(e) ‑ORe ，(f) ‑S(O)mRe，(g) ‑S(O)mNRcRd，(h) ‑C(O)Re，(i) ‑OC(O)Re，(j) ‑C(O)ORe，(k) ‑CN，(l) ‑C(O)NRcRd，(m) ‑NRcRd，(n) ‑NRcC(O)Re，(o) ‑NRcC(O)ORe，(p) ‑NRcC(O)NRcRd，(q) ‑NRcS(O)mRe，(r) =NH，(s) ‑CF3，(t) ‑OCF3，(u) ‑OCHF2，(v) ‑C3‑C6环烷基，(w) ‑O‑C3‑C6环烷基，(x) ‑C1‑C3亚烷基‑C3‑C6环烷基，(y) ‑O‑C1‑C3亚烷基‑C3‑C6环烷基，(z) HetA，(aa) ‑O‑HetA，(bb) ‑ C1‑C3亚烷基‑HetA，(cc) ‑O‑ C1‑C3亚烷基‑HetA，(dd) AryA，(ee) ‑O‑AryA，(ff) ‑C1‑C3亚烷基‑AryA或(gg) ‑O‑C1‑C3亚烷基‑AryA，其中所述C1‑C6 烷基、‑C2‑C6 烯基、‑C2‑C6 炔基、‑C3‑C6环烷基、‑O‑C3‑C6环烷基、‑C1‑C3亚烷基‑C3‑C6环烷基、‑O‑C1‑C3亚烷基‑C3‑C6环烷基、HetA、O‑HetA、‑C1‑C3亚烷基‑HetA、‑O‑ C1‑C3亚烷基‑HetA、AryA、‑O‑AryA、‑ C1‑C3亚烷基‑AryA和‑O‑C1‑C3亚烷基‑AryA 任选地被1至3个Ra取代；L是键、‑O‑、‑C1‑C6亚烷基‑、‑NHC(O) ‑、‑C(O)‑、‑C(=NH)‑、‑S(O)m‑、‑SC1‑C6亚烷基‑、‑NR3(CH2)n‑、‑NHC(=NH)‑或‑NHS(O)m‑，其中‑C1‑C6亚烷基‑、‑NHC(O) ‑、‑C(=NH)‑、‑SC1‑C6亚烷基‑、‑NR3(CH2)n‑、‑NHC(=NH)‑和‑NHS(O)m‑任选地被1至4个R7取代；R3是氢或‑C1‑C3 烷基；M是‑CH2OH、N(R3)2、N+(C1‑C3烷基)3、C2‑C6烷基、C3‑C7 环烷基、HetA或AryA，其中‑CH2OH、N(R3)2、N+(C1‑C3烷基)3、C2‑C6烷基、C3‑C7 环烷基、HetA和AryA任选地被1至4个R6取代；R6每次出现时独立地选自：卤素、‑C1‑C6烷基、‑(CH2)nNRcRd、‑(CH2)qORe、‑S(O)mRe、‑S(O)mNRcRd、‑C(O)Re、‑OC(O)Re、‑C(O)ORe、‑CN、‑C(O)NRcRd、‑C(NH)NRcRd、‑NRcRd、‑N(Rc)(C(O)Re)、‑N(Rc)(C(O)ORe)、‑N(Rc)(C(O)NRcRd)、‑N(Rc)(S(O)mRe)、HetA和‑C1‑C3亚烷基‑HetA；R7每次出现时独立地选自：卤素、‑C1‑C6烷基、‑(CH2)nNRcRd、‑(CH2)q‑ORe、‑S(O)mRe、‑S(O)mNRcRd、‑C(O)Re、‑OC(O)Re、‑C(O)ORe、‑CN、‑C(O)NRcRd、‑C(NH)NRcRd、‑NRcRd、‑N(Rc)(C(O)Re)、‑N(Rc)(C(O)ORe)、‑N(Rc)(C(O)NRcRd)、‑N(Rc)(S(O)mRe)、HetA和‑C1‑C3亚烷基‑HetA；Rc和Rd每次出现时独立地为: 氢、‑C1‑C6 烷基、‑C2‑C6 烯基、‑C3‑C6 环烷基、‑C1‑C3 亚烷基‑C3‑C6 环烷基、HetA、‑C1‑C3亚烷基‑HetA、AryA、‑C1‑C3 亚烷基‑AryA或‑ C1‑C3亚烷基‑HetA，其中每个Rc和Rd任选地被1至3个Rf取代；或者，可替代地，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自O、S和‑NRg的额外杂原子的4‑至7‑元杂环烷基；Re每次出现时独立地为：氢、‑C1‑C6烷基、‑C2‑C6 烯基、‑OH、‑OC1‑C6 烷基、‑C3‑C6 环烷基、‑C1‑C3 亚烷基‑C3‑C6 环烷基、HetA、AryA、‑C1‑C3 亚烷基‑AryA或‑C1‑C3 亚烷基‑HetA； 其中每个Re任选地被1至3个Rh取代；Rf每次出现时独立地为：卤素、‑C1‑C6烷基、‑OH、‑OC1‑C4 烷基、‑S(O)mC1‑C4 烷基、‑CN、‑CF3、‑OCHF2或‑OCF3； 其中所述‑C1‑C6 烷基、‑OC1‑C4 烷基和‑S(O)mC1‑C4 烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3；Rg每次出现时独立地为：氢、‑C(O)Re或‑C1‑C6 烷基，其中所述‑C1‑C6烷基任选地被1至5个氟取代；Rh每次出现时独立地为：卤素、‑C1‑C6烷基、‑OH、‑OC1‑C4 烷基、‑S(O)mC1‑C4 烷基、‑CN、‑CF3、‑OCHF2或‑OCF3； 其中所述‑C1‑C6 烷基、‑OC1‑C4 烷基和‑S(O)mC1‑C4 烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3；每个n独立地为0、1、2、3或4；每个m独立地为0、1或2；每个p是1或2；和每个q是0、1、2或3。