[发明专利]具有酶促可裂解基团的细胞毒性活性物质的前药

摘要

本发明涉及新的通式(Ia)的前药或缀合物其中细胞毒性活性物质例如驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂被通过豆荚蛋白可裂解的基团掩蔽，并且因此释放活性物质，以及涉及这些前药或缀合物用于治疗和/预防疾病的用途，以及涉及这些前药或缀合物用于制备治疗和/预防疾病的药物的用途，所述疾病尤其为过度增殖和/或血管生成病症，例如癌症。

主权项

1.下式Ia的化合物：其中m 为0至2；n 为0或1；X 为‑C(=O)‑NH2或‑COOH，La 为自消接头，A1 为源自氨基酸Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His之一或各自的N‑烷基氨基酸之一的基团，A2 为源自氨基酸D‑Ala、D‑Pro、D‑Val、D‑Nva、D‑Leu、D‑Ile、D‑Met、D‑Phe、D‑Tyr、D‑Trp、D‑Ser、D‑Thr、D‑Cys、D‑Asn、D‑Gln、D‑Asp、D‑Glu、D‑Lys、D‑Arg、D‑瓜氨酸或D‑His之一或各自的N‑烷基氨基酸之一的基团，R2 为‑H或C1‑C3‑烷基，或者如果A2是源自D‑Pro的基团，R2为与脯氨酸环的亚甲基的键，D 为‑D1‑(Lb)o‑(LIG)p，D1 为细胞毒性活性物质，LIG 为结合物，其在与肿瘤细胞的靶分子结合后被肿瘤细胞内化并且在细胞内和优选溶酶体加工，Lb 为接头，o和p 各自彼此独立地为0或1，R 为Z1‑(C=O)q‑，q 为0或1，Z1 为C1‑10‑烷基、C5‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基、C5‑10‑杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C5‑10‑杂芳基烷氧基、C1‑10‑烷氧基、C6‑10‑芳基‑C1‑10‑烷基氧基、C6‑10‑芳基氧基或C6‑10‑芳烷氧基‑、C5‑10‑杂烷氧基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基氧基‑或C5‑10‑杂环烷氧基，其可被‑NH2、‑C(=O)‑、‑NH‑烷基、‑N(烷基)2、‑NH‑C(=O)‑烷基、‑N(烷基)‑C(=O)‑烷基、‑S(=O)3‑H、‑S(=O)2‑NH2、‑S(=O)2‑N(烷基)2、‑COOH、‑C(=O)NH2、‑C(=O)‑N(烷基)2或‑OH单取代或多取代，或者为‑H或‑(CH2)0‑1‑Ox‑(CH2CH2O)v‑R1基团，x 为0或1，v 为1‑20的数字，R1 为‑H、‑烷基、‑CH2‑COOH、‑CH2‑CH2‑COOH或‑CH2‑CH2‑NH2，或者R 为LIG‑(Lc)r‑,LIG 为结合物，其在与肿瘤细胞上的靶分子结合后被肿瘤细胞内化并且在细胞内和优选溶酶体加工，Lc 为接头，和r 为0或1。