[发明专利]受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂

摘要

本公开大体上涉及N‑氮杂环庚三烯基‑甲酰胺衍生物和组合物，以及它们作为为发炎、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节物的受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂的用途。

主权项

1.一种式I化合物：其中R1为H或任选取代的C1‑C6烷基；(a)X1和X2各独立地为氮或碳，且一起形成任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或(b)X1和R1与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；且X2为‑CH2‑；Y1为O或NR2，其中R2和R1与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；Y2为‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)(NH)‑、‑NR5‑或‑C(R6)2‑；R5为H或任选取代的C1‑C6烷基；各R6独立地为H、卤基、任选取代的C1‑C6烷基，或两个R6与它们所连接的碳原子一起形成C1‑C6烯‑1‑基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；R3和R4独立地为H、卤基、任选取代的C1‑C6烷基，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环，或R3和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；A为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基环或任选取代的杂芳基环；L不存在、为‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑NR7‑或‑C(R8)2‑；R7为H或任选取代的C1‑C6烷基；各R8独立地为H、卤基、任选取代的C1‑C6烷基，或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；且R9为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；其限制条件为出现下列中的至少一者：(1)R3和R4中的至少一者为卤基或任选取代的C1‑C6烷基，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环，或R3和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(2)L不存在或为‑C(R8)2‑，且各R8为任选取代的C1‑C6烷基或卤基，其限制条件为所述化合物不为5‑(二氟(苯基)甲基)‑N‑(4‑氧代‑2，3，4，5‑四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)异噁唑‑3‑甲酰胺或不为5‑(二氟(苯基)甲基)‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2，3，4，5‑四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)异噁唑‑3‑甲酰胺或两个R8与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(3)Y1为NR2；(4)X1和X2各独立地为氮或碳，且一起形成5元任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；(5)X1和R1与它们所连接的原子一起形成5元或6元任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；且X2为‑CH2‑；(6)Y2为‑C(R6)2‑；且一个R6为氢、卤基或任选取代的C1‑C6烷基，且另一个R6为卤基或任选取代的C1‑C6烷基；或两个R6与它们所连接的碳原子一起形成C1‑C6烯‑1‑基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环；(7)Y2为‑O‑；且A被卤基或氰基取代；或A为噻唑基或3元或4元环；其限制条件为所述化合物不为2‑(4‑溴苯甲基)‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2，3，4，5‑四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)噻唑‑4‑甲酰胺或2‑苯甲基‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2，3，4，5‑四氢苯并[b][1，4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)噻唑‑4‑甲酰胺；(8)Y2为‑S‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑；且A不为1，3‑异噁唑或Y2为‑S(O)N(H)‑；(9)Y2为‑NR5‑；X1和X2一起形成任选取代的苯基，且A不为异噁唑、吡唑和三唑；X1和X2一起形成任选取代的吡啶基，且A不为三唑；或X1和X2为任选取代的嘧啶基，且A不为吡唑和三唑；或(10)羰基部分和L是在环A上除1，3‑以外取代；或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物。