[发明专利]甲胺衍生物作为赖氨酰氧化酶抑制剂用于治疗癌症

摘要

提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中W、X、Y、Z、x、R1、R2、R3、x和n在说明书中定义。所述化合物是赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)的抑制剂，可用于治疗，特别是用于治疗癌症。还公开了用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX抑制剂和预测对LOX抑制剂的响应性的生物标志物。

主权项

1.具有式I的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：X选自由以下组成的组：S、NRN和O；其中RN选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基，其中C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、‑ORA1、＝O、‑NRA1RB1、‑SRA1、‑CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1和C3‑6环烷基；Y选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下组成的组：H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑ORA1、‑NRA1RB1、‑SRA1、‑CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1和C3‑6环烷基，其中C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、‑ORA1、＝O、‑NRA1RB1、‑SRA1、CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1和C3‑6环烷基；W和Z中的一个是碳并且与残基键合，并且W和Z中的另一个选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下组成的组：H、卤素、‑OR^A1、‑NR^A1R^B1、‑SR^A1、‑CN、‑NO₂、‑NR^A1C(O)R^B1、‑C(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1C(O)OR^B1、‑OC(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1C(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1SO₂R^B1、‑SO₂NR^A1R^B1、‑SO₂R^A1、‑C(O)R^A1、‑C(O)OR^A1和C_3‑6环烷基，其中C_3‑6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：R^A1、卤素、‑OR^A1、＝O、‑NR^A1R^B1、‑SR^A1、CN、‑NO₂、‑NR^A1C(O)R^B1、‑C(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1C(O)OR^B1、‑OC(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1C(O)NR^A1R^B1、‑NR^A1SO₂R^B1、‑SO₂NR^A1R^B1、‑SO₂R^A1、‑C(O)R^A1、‑C(O)OR^A1和C_3‑6环烷基；x是1或2；n是0、1、2、3、4、5或6；R1和R2在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、‑ORA1、‑NRA1RB1、‑CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1和C3‑6环烷基，或者R1和R2一起是＝O，其中C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基本身任选地被RA1、卤素、‑ORA1、＝O、‑NRA1RB1、‑SRA1、‑CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1、‑C(O)ORA1和C3‑6环烷基取代；当n为0时，R3为任选取代的3元至15元环系，其包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接，并且当n为1、2、3、4、5或6时，R3选自由以下组成的组：包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的任选取代的3元至15元环系、卤素、‑ORA1、‑NRA1RB1、‑SRA1、‑CN、‑NO2、‑NRA1C(O)RB1、‑C(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)ORB1、‑OC(O)NRA1RB1、‑NRA1C(O)NRA1RB1、‑NRA1SO2RB1、‑SO2NRA1RB1、‑SO2RA1、‑C(O)RA1和‑C(O)ORA1；并且RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1‑4烷基：‑ORA5、‑NRA5RB5、‑CN、‑NO2、‑N3、‑NRA5C(O)RB5、‑C(O)NRA5RB5、‑NRA5SO2RB5、‑SO2NRA5RB5、‑SO2RA5、‑C(O)RA5、‑C(O)ORA5和C3‑6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1‑4烷基；其中，在特定的基团‑NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中，在特定的基团‑NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；条件是以下化合物被排除在外：(i)(ii)(iii)(iv)(v)(vi)