[发明专利]EZH2抑制剂及其用途

摘要

本发明提供式(I)、(II)和(III)任一种的化合物。本文所述的化合物为组蛋白甲基转移酶(例如，zeste基因增强子同源物1(EZH1)和zeste基因增强子同源物2(EZH2))的抑制剂且可用于治疗和/或预防广泛的疾病(例如，增殖性疾病)。本发明还提供包含或使用本文所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

主权项

1.式(I)的化合物:或其药物可接受的盐，其中:R^A1为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^a、–N(R^a1)₂、–SR^a、–CN、–SCN、–C(＝NR^a)R^a、–C(＝NR^a)OR^a、–C(＝NR^a)N(R^a1)₂、–C(＝O)R^a、–C(＝O)OR^a、–C(＝O)N(R^a1)₂、–NO₂、–NR^aC(＝O)R^a、–NR^aC(＝O)OR^a、–NR^aC(＝O)N(R^a1)₂、–OC(＝O)R^a、–OC(＝O)OR^a、–OC(＝O)N(R^a1)₂、标记或Ra在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至硫原子时的硫保护基；Ra1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个Ra1连接以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；RA为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；RB为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或RA和RB连接以形成取代或未取代的碳环、或取代或未取代的杂环；RC为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氮保护基；RA2为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、氮保护基、标记或弹头；RA3为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基、或氮保护基；RA20为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、–ORa、或–N(Ra1)2；RA4为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氮保护基；R^A5为下式：或其中:RA6为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、–ORa或–N(Ra1)2；RA7为氢、卤素、取代或未取代的C2‑6烷基、在碳环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3‑至7‑元单环碳环基、–ORa或–N(Ra1)2；RA8为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、–ORa或–N(Ra1)2；RA9为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、在碳环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3‑至7‑元单环碳环基、–ORa或–N(Ra1)2；RA10为–ORa、–N(Ra1)2、或弹头；RA11在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、在碳环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3‑至7‑元单环碳环基、–ORa或–N(Ra1)2；n为0、1、2、3或4；RA12为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、氮保护基或弹头；RA13在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、在碳环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3‑至7‑元单环碳环基、–ORa或–N(Ra1)2；m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；RA14为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、–ORa或–N(Ra1)2；RA15为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、–ORa或–N(Ra1)2；RA16为氢、卤素、取代或未取代的C2‑6烷基、在碳环体系中包含0、1或2个双键的取代或未取代的3‑至7‑元单环碳环基、–ORa或–N(Ra1)2；且RA17为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的C1‑6烷基、氮保护基或弹头；且弹头在每种情况下独立地为：其中:L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式‑CRL3b＝CRL3b–、顺式‑CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1–6烷基、或氮保护基，且其中RL3b在每种情况下独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；L4为键或任选取代的、支链的或非支链的C1–6烃链；RE1、RE2和RE3各自独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REF)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REF)2、–Si(REG)3、或–SREE，其中REE、REF和REG在每种情况下独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，且任选地其中两个REF基团连接以形成任选取代的杂环；或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；RE4为离去基团；RE5为卤素；RE6为氢、取代或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；Y在每种情况下独立地为O、S或NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；a为1或2；且z在每种情况下独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是价键允许；条件是：RA2、RA10、RA12和RA17至少之一为弹头；和/或RA1和RA2至少之一为标记；和/或当R^A2为下式R^A3为取代的或为未取代的C_1‑3烷基。