[发明专利]作为MYD88突变疾病中的治疗靶标的HCK

摘要

本文中提供了使用选择性HCK抑制剂治疗与骨髓分化初级应答(MYD88)蛋白相关联的病况或疾病的方法。

主权项

1.一种治疗受试者的方法，其包括：向患有MYD88突变疾病的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括化合物，所述化合物在比其在同等条件下阻断ATP与布鲁顿氏酪氨酸激酶BTK的结合时的浓度低至少10倍的浓度下阻断ATP与造血细胞激酶HCK的结合，其中所述化合物具有分子式(I)或(II)内的结构：或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：Ar1为不存在的、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；W4的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、或–OC(＝O)N(Ra)2；Ra的每个实例独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接氮原子时的氮保护基、连接氧原子时的氧保护基、或连接硫原子时的硫保护基，或者Ra的两个实例接合以形成取代或未取代的杂环、或取代或未取代的杂芳基环；在化合价允许时，k为0、1、2、3、或4；L为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、–C(Rc)2–、–NRbC(＝O)–、–C(＝O)NRb–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、或取代或未取代的C1‑6烃链，任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、＝N–、–N＝、或–C(＝O)–替代；Rb的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氮保护基；Ar2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；W5的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、或–OC(＝O)N(Ra)2；在化合价允许时，n为0、1、2、3、4、或5；在化合价允许时，键a是单键、或双键；X5为不存在的、–O–、–S–、–NRb–、＝N–、–N＝、–C(Rc)2–、–NRbC(＝O)–、–C(＝O)NRb–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、或取代或未取代的C1‑6烃链，任选地其中所述烃链的一或多个链原子独立地被–O–、–S–、–NRb–、＝N–、–N＝、或–C(＝O)–替代；在化合价允许时，键b是单键、或双键；X4是C、CRc、或N；在化合价允许时，键c是单键、或双键；X1是CRc、N、–C(＝O)–、–S(＝O)2–、或–P(＝O)(Ra)–；Rc的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd；Rd的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氧保护基；X2是–C(Re)2–、或–N(Rf)–；Re的每个实例独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Ra)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、–NO2、–NRaC(＝O)Ra、–NRaC(＝O)ORa、–NRaC(＝O)N(Ra)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa、或–OC(＝O)N(Ra)2；Rf为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝NRa)Ra、–C(＝NRa)ORa、–C(＝NRa)N(Ra)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Ra)2、或氮保护基；W1的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd，或者同一碳原子处的W1的两个实例接合以形成＝O；在化合价允许时，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11；p为1或2；q为1或2；X3是CRh、或N；Rh为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd；W2为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd；W3的每个实例独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氮保护基；X6为不存在的、C、CRc、或N；在化合价允许时，键d为不存在的、单键、或双键；W6为不存在的，或者W6和W7接合以形成取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；W7为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd；W8的每个实例独立地为卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、或–ORd；并且r是0、1或2。