[发明专利]取代的吲哚MCL-1抑制剂

摘要

本公开提供了抑制抗凋亡Bcl‑2家族成员髓样细胞白血病‑1(Mcl‑1)蛋白的活性的化合物。本公开还提供了药物组合物以及使用化合物治疗以Mcl‑1蛋白的过表达或失调为特征的疾病和病症(例如，癌症)的方法。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1‑6烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被‑Cy‑替代；‑Cy‑是任选取代的二价环，其独立地选自亚苯基，3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基，或具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；L2是任选取代的二价直链或支链C3‑6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被‑O‑、‑S‑、或‑N(R’)‑替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1‑4烷基；R1选自氢、卤素、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH、‑S(O)Ry、或‑S(O)2Ry；R2选自‑C(O)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑C(R)2‑L3‑Rz、‑C(O)O‑L3‑Rz或‑C(O)S‑L3‑Rz；L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1‑8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被‑Cy‑、‑O‑、‑S‑、‑N(R)‑、‑N(R)C(O)‑、‑N(R)S(O)2‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、或‑S(O)2N(R)‑替代；Rz选自氢、R、‑Cy‑R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH、或‑S(O)2Ry，或选自：Rx选自‑C(O)OR、‑N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、或‑N(R)S(O)2R；Ry选自‑N(R)C(O)CF3、‑N(R)C(O)R、或‑N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1‑12脂族或环，所述环选自3‑10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6‑10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1‑2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环，具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7‑10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环，或具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12‑15元三环杂芳基环；R3是选自以下的任选取代的环：3‑8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8‑10元双环芳族碳环，具有1‑2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳环，或具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR’、‑OR’、‑SR’、‑C(O)N(R’)2‑N(R’)2、‑S(O)2N(R’)2、‑N(R’)S(O)2CF3、‑C(O)R’、‑N(R’)C(O)R’、‑S(O)R’、‑S(O)2R’、‑N(R’)C(O)OR’、以及‑N(R’)S(O)2R’；R7选自氢、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR、‑OCF3、‑OR、‑SR、‑S(O)2OR、‑P(O)(OH)2、‑C(O)N(R)2、‑N(R)2、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)S(O)2CF3、‑C(O)N(R)S(O)2R、‑S(O)2N(R)C(O)OR、‑S(O)2N(R)C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑OC(O)R、‑OC(O)N(R)2、‑C(NR)N(R)2、‑N(R)C(NR)N(R)2、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑N(R)C(O)OR、或‑N(R)S(O)2R，或选自C1‑6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1‑2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环，8‑14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7‑14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1‑5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8‑14元双环或多环杂芳基环；并且任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3‑8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环。