[发明专利]作为EHMT1和EHMT2抑制剂的胺取代的芳基或杂芳基化合物

摘要

本披露涉及胺取代的芳基或杂芳基化合物。本披露还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶来治疗障碍(例如，镰状细胞性贫血)的方法，所述方法是通过向有需要的受试者给予本文披露的胺取代的芳基或杂芳基化合物或其药物组合物来进行的。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物：或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中，环A是苯基或者5元或6元杂芳基；X1是N、CR2或NR2’，只要化合价允许；X2是N、CR3或NR3’，只要化合价允许；X3是N、CR4或NR4’，只要化合价允许；X4是N或CR5，或者X4不存在使得环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基；X5是C或N，只要化合价允许；B不存在或是选自下组的环结构，该组由以下组成：C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基、5元至10元杂芳基以及含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基；T是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代；或者是C1‑C6烷氧基，当B存在时；或者T是H并且n是0，当B不存在时；或者T是任选地被(R7)n取代的C1‑C6烷基，当B不存在时；或者当B不存在时，T和R1与它们所附接的原子一起任选地形成4‑7元杂环烷基或5‑6元杂芳基，其各自任选地被(R7)n取代；R1是H或C1‑C4烷基；R2、R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1‑C6烷氧基、C6‑C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3‑C8环烷基、4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基和C1‑C6烷基，其中C1‑C6烷氧基和C1‑C6烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、ORa或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1‑C6烷基，或者R3是–Q1‑T1，其中Q1是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1‑C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3‑C8环烷基、苯基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或者5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C1‑C6烷基、羟基、氧代、‑C(O)R9、‑SO2R8、‑SO2N(R8)2、‑NR8C(O)R9、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1‑C6烷氧基；或者当环A是含有至少一个N原子的5元杂芳基时，R4是含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的螺稠合4元至12元杂环烷基；R2’、R3’和R4’各自独立地是H或C1‑C3烷基；R5选自下组，该组由以下组成：H、F、Br、氰基、C1‑C6烷氧基、C6‑C10芳基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C3‑C8环烷基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一种或多种取代的C1‑C6烷基和任选地被4元至12元杂环烷基取代的C2‑C6炔基；其中所述C3‑C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C(O)Ra、ORa、NRaRb、4元至7元杂环烷基、‑C1‑C6亚烷基‑4元至7元杂环烷基或任选地被卤代、ORa或NRaRb中的一种或多种取代的C1‑C4烷基，其中Ra和Rb各自独立地是H或C1‑C6烷基；或者R5和R3或R4之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R5和R3’或R4’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C1‑C3烷基、羟基或C1‑C3烷氧基；R6不存在，当X5是N并且环A是6元杂芳基时；或者R6是–Q1‑T1，其中Q1是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1‑C6烷氧基，并且T1是H、卤代、氰基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R9、OR8、OR9或RS1，其中RS1是C3‑C8环烷基、苯基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元或6元杂芳基，并且RS1任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C1‑C6烷基、羟基、氧代、‑C(O)R9、‑SO2R8、‑SO2N(R8)2、‑NR8C(O)R9、NR8R9或C1‑C6烷氧基；并且R6不是NR8C(O)NR12R13；或者R6和R2或R3之一与它们所附接的原子一起形成苯基或者5元或6元杂芳基；或者R6和R2’或R3’之一与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂芳基，其中如此形成的苯基或者5元或6元杂芳基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C1‑C3烷基、羟基、氧代(＝O)、C1‑C3烷氧基或‑Q1‑T1；每个R7独立地是氧代(＝O)或–Q2‑T2，其中每个Q2独立地是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或者C1‑C6烷氧基，并且每个T2独立地是H、卤代、氰基、OR10、OR11、C(O)R11、NR10R11、C(O)NR10R11、NR10C(O)R11、5元至10元杂芳基、C3‑C8环烷基或含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且其中所述5元至10元杂芳基、C3‑C8环烷基或4元至12元杂环烷基任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、任选地被NRxRy取代的C1‑C6烷基、羟基、氧代、N(R8)2、氰基、C1‑C6卤代烷基、‑SO2R8或C1‑C6烷氧基，Rx和Ry各自独立地是H或C1‑C6烷基；并且R7不是H或C(O)ORg；或者任选地，当B存在时，一个R7和R5一起形成任选地被以下中的一种或多种取代的C3‑C10亚烷基、C2‑C10杂亚烷基、C4‑C10亚烯基、C2‑C10杂亚烯基、C4‑C10亚炔基或C2‑C10杂亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基；每个R8独立地是H或C1‑C6烷基；每个R9独立地是–Q3‑T3，其中Q3是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基，并且T3是H、卤代、OR12、OR13、NR12R13、NR12C(O)R13、C(O)NR12R13、C(O)R13、S(O)2R13、S(O)2NR12R13或RS2，其中RS2是C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS2任选地被一个或多个–Q4‑T4取代，其中每个Q4独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C3亚烷基、C2‑C3亚烯基或C2‑C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基，并且每个T4独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORc、C(O)Rc、S(O)2Rc、NRcRd、C(O)NRcRd和NRcC(O)Rd，Rc和Rd各自独立地是H或C1‑C6烷基；或者–Q4‑T4是氧代；或者R8和R9与它们所附接的氮原子一起形成含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被一个或多个–Q5‑T5取代，其中每个Q5独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C3亚烷基、C2‑C3亚烯基或C2‑C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基，并且每个T5独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORe、C(O)Re、S(O)2Re、S(O)2NReRf、NReRf、C(O)NReRf和NReC(O)Rf，Re和Rf各自独立地是H或C1‑C6烷基；或者–Q5‑T5是氧代；R10选自下组，该组由以下组成：H和C1‑C6烷基；R11是–Q6‑T6，其中Q6是键或者是任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头：卤代、氰基、羟基、氧代或C1‑C6烷氧基，并且T6是H、卤代、ORg、NRgRh、NRgC(O)Rh、C(O)NRgRh、C(O)Rg、S(O)2Rg或RS3，其中Rg和Rh各自独立地是H、苯基、C3‑C8环烷基或任选地被C3‑C8环烷基取代的C1‑C6烷基，或者Rg和Rh与它们所附接的氮原子一起形成含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，并且RS3是C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，并且RS3任选地被一个或多个–Q7‑T7取代，其中每个Q7独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C3亚烷基、C2‑C3亚烯基或C2‑C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基，并且每个T7独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、5元至6元杂芳基、ORj、C(O)Rj、NRjRk、C(O)NRjRk、S(O)2Rj和NRjC(O)Rk，Rj和Rk各自独立地是H或任选地被一个或多个卤代取代的C1‑C6烷基；或者–Q7‑T7是氧代；或者R10和R11与它们所附接的氮原子一起形成含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基，其任选地被以下中的一种或多种取代：卤代、C1‑C6烷基、羟基或C1‑C6烷氧基；R12是H或C1‑C6烷基；R13是C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至12元杂环烷基、或5元至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个–Q8‑T8取代，其中每个Q8独立地是键或者是各自任选地被以下中的一种或多种取代的C1‑C3亚烷基、C2‑C3亚烯基或C2‑C3亚炔基接头：卤代、氰基、羟基或C1‑C6烷氧基，并且每个T8独立地选自下组，该组由以下组成：H、卤代、氰基、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C6‑C10芳基、含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的4元至7元杂环烷基、和5元至6元杂芳基；或者–Q8‑T8是氧代；并且n是0、1、2、3或4，任选地条件是(1)具有式(I)的化合物不是4‑(((2‑((1‑乙酰基二氢吲哚‑6‑基)氨基)‑6‑(三氟甲基)嘧啶‑4‑基)氨基)甲基)苯磺酰胺，5‑溴‑N4‑(4‑氟苯基)‑N2‑(4‑甲氧基‑3‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)乙氧基)苯基)嘧啶‑2,4‑二胺，N2‑(4‑甲氧基‑3‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)乙氧基)苯基)‑N4‑(5‑(叔戊基)‑1H‑吡唑‑3‑基)嘧啶‑2,4‑二胺，4‑((2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基)氨基)‑2‑((3‑(2‑(吡咯烷‑1‑基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶‑5‑甲腈，N‑(萘‑2‑基)‑2‑(哌啶‑1‑基甲氧基)嘧啶‑4‑胺，N‑(3,5‑二氟苄基)‑2‑(3‑(吡咯烷‑1‑基)丙基)嘧啶‑4‑胺，N‑(((4‑(3‑(哌啶‑1‑基)丙基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)苯甲酰胺，N‑(2‑((2‑(3‑(二甲基氨基)丙基)嘧啶‑4‑基)氨基)乙基)苯甲酰胺，2‑(六氢‑4‑甲基‑1H‑1,4‑二氮杂卓‑1‑基)‑6,7‑二甲氧基‑N‑[1‑(苯基甲基)‑4‑哌啶基]‑4‑喹唑啉胺，2‑环己基‑6‑甲氧基‑N‑[1‑(1‑甲基乙基)‑4‑哌啶基]‑7‑[3‑(1‑吡咯烷基)丙氧基]‑4‑喹唑啉胺，3‑(1‑氰基‑1‑甲基乙基)‑N‑[3‑[(3,4‑二氢‑3‑甲基‑4‑氧代‑6‑喹唑啉基)氨基]‑4‑甲基苯基]苯甲酰胺，6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[(5‑哌嗪‑1‑基吡啶‑2‑基)氨基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，N‑[2‑[[4‑(二乙基氨基)丁基]氨基]‑6‑(3,5‑二甲氧基苯基)吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基]‑N'‑(1,1‑二甲基乙基)脲，或6‑[[2‑[[4‑(2,4‑二氯苯基)‑5‑(5‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]乙基]氨基]‑3‑吡啶甲腈；(2)当T是键，B是取代的苯基，并且R6是NR8R9，其中R9是–Q3‑RS2，并且RS2是任选取代的4元至7元杂环烷基或5元至6元杂芳基时，则B被至少一个选自以下的取代基取代：(i)–Q2‑OR11，其中R11是–Q6‑RS3并且Q6是任选取代的C2‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基或C2‑C6亚炔基接头；以及(ii)–Q2‑NR10R11，其中R11是–Q6‑RS3；(3)当T是键并且B是任选取代的苯基时，则R6不是OR9或NR8R9，其中R9是任选取代的萘基；(4)当T是键并且B是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4‑四氢萘基时，则R6不是NR8R9，其中R9是任选取代的苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4‑四氢萘基；(5)当T是键并且B是任选取代的苯基或噻唑基时，则R6不是任选取代的咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或NR8R9，其中R9是任选取代的咪唑基或6元至10元杂芳基；或者(6)当T是C1‑C6亚烷基接头并且B不存在或者是任选取代的C6‑C10芳基或4元至12元杂环烷基时；或者当T是键并且B是任选取代的C3‑C10环烷基或4元至12元杂环烷基时，则R6不是NR8C(O)R13；(7)当X1和X3是N，X2是CR3，X4是CR5，X5是C，R5是被一个或多个C1‑C6烷基取代的4元至12元杂环烷基，并且R6和R3与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1‑C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基或5元至10元杂芳基，或者(8)当X2和X3是N，X1是CR2，X4是CR5，X5是C，R5是各自任选地被一个或多个C1‑C6烷基取代的C3‑C8环烷基或4元至12元杂环烷基，并且R6和R2与它们所附接的原子一起形成被一个或多个任选取代的C1‑C3烷氧基取代的苯基时，则B不存在，是C6‑C10芳基、C3‑C10环烷基或5元至10元杂芳基。