[发明专利]环二核苷酸化合物及使用方法

摘要

公开了环二核苷酸cGAMP类似物、合成该化合物的方法、包含该化合物的药物组合物以及化合物和组合物在医学治疗中的用途。

主权项

1.一种式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：其中：a和b独立地为0或1且a+b＝1，当a为1时，b为0，并且R5不存在；并且当a为0时，b为1，并且R4不存在；X1和X2在五元环中独立地为O、S或Se；从X1的α碳开始的L1和从X2的α碳开始的L2独立地为‑CH2O‑P(O)R6‑O‑、‑CH2O‑P(S)R6‑O‑、‑C(Y1)(Y2)O‑P(O)R6‑C(Y3)(Y4)‑、‑CH2NHSO2NH‑、‑CH2NHC(O)NH‑、‑CH2NHC(S)NH‑、‑CH2NHC(NH)NH‑、‑CH2NHC(O)CH2‑、‑CH2NHSO2CH2‑、‑CH2CH2C(O)NH‑、‑CH2CH2SO2NH‑、‑CH2NH(3,4‑二氧代环丁烯‑1,2‑二基)NH‑、c是0、1或2；d、e和f独立地为0或1；Y1、Y2、Y3和Y4独立地为H或F；R6是羟基，巯基，C1‑6烷基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷氧基，C3‑5烯基‑O‑，C3‑5炔基‑O‑，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，硼烷根基(‑BH3–)或‑NR7R8；R7和R8独立地为氢，C1‑6烷基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷基，环‑(C1‑6烷基)‑，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二(C1‑6烷基)氨基基团官能化的环‑(C1‑6烷基)‑，环‑(C1‑6氧杂烷基)‑，或选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二(C1‑6烷基)氨基基团官能化的环‑(C1‑6氧杂烷基)‑；R1和R2独立地为具有以下通式的芳香环或杂芳香环，包括其互变异构形式：g和h独立地为0或1；W1和W2独立地为氢，卤素，羟基，C1‑6烷基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷氧基，C3‑5烯基‑O‑，C3‑5炔基‑O‑，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，叠氮基或‑NR7R8；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6独立地为CH或N；如果存在，Z7、Z8、Z9、Z10和Z11独立地为CH或N，则W1为CH或N；R3、R4和R5独立地为氢，卤素，羟基，氨基，C1‑6烷基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基基团官能化的C1‑6烷氧基，C3‑5烯基‑O‑，C3‑5炔基‑O‑，低聚(乙二醇)，聚(乙二醇)，叠氮基或‑NR7R8；并且所述化合物不是2’3’‑cGAMP。