[发明专利]大环吲哚衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的大环吲哚衍生物、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合、和所述化合物作为唯一试剂或与其它活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症的药物组合物的用途：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和L如本文中限定。

主权项

1.通式(I)的化合物或其互变异构体、N‑氧化物、或盐或互变异构体或N‑氧化物的盐或其混合物：其中A是其中R⁶和R⁷与吡唑环的两个碳原子、吲哚部分的两个碳原子和与R⁶附接的氮原子一起形成9元或16元环并且*是这些部分与携带A取代基的吲哚碳原子的附接点或A是其中任选地，选自CR¹¹、CR¹²或CR¹³的基团中的一种或两种可以用氮原子替换，其中R⁶和R¹⁰与苯基环的三个碳原子、吲哚部分的两个碳原子和与R⁶附接的氮原子一起形成9元或16元环并且*是这些部分与携带A取代基的吲哚碳原子的附接点；R¹和R²各自独立选自氢原子、卤素原子、氰基基团、C₁‑C₃烷基基团和C₁‑C₃烷氧基基团；R³选自氢原子、卤素原子、氰基基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃烷基硫代基团、‑S(O)‑(C₁‑C₃‑烷基)基团、‑S(O)₂‑(C₁‑C₃‑烷基)基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团、C₁‑C₃‑卤素烷基硫代基团和C₃‑C₅环烷基基团；R⁴选自芳基基团和杂芳基基团，它们各自任选地用1、2、3、4或5个取代基取代并且每个取代基独立选自卤素原子、氰基基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃硫代烷基基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团、(C₁‑C₃)‑卤素烷基–S‑基团和C₃‑C₅环烷基基团；L是基团‑(CH₂)_m‑E‑，其中任何CH₂基团基团任选地用1或2个取代基取代，并且每个取代基独立选自卤素原子、氰基基团、羟基基团、C₁‑C₃烷基基团和C₁‑C₃烷氧基基团，或两个取代基任选地与其居间原子一起形成饱和或部分不饱和的3‑6元环烷基环或3‑8元饱和或部分不饱和杂环状环其具有1‑2个独立选自以下的杂原子：氧原子、硫原子、–S(O)‑基团、‑S(O)₂‑基团、和‑NR¹⁴‑基团；E是键、氧原子、硫原子、‑S(O)‑基团、‑S(O)₂‑基团或‑NR¹⁴‑基团并且构成与R⁴的连接元件，其中R¹⁴是氢原子或C₁‑C₃烷基基团；m是2、3或4；R⁵选自COOH基团、基团、‑C(O)‑NHS(O)₂(C₁‑C₆‑烷基)基团、‑C(O)‑NHS(O)₂(C₃‑C₆‑环烷基)基团、‑C(O)‑NHS(O)₂(芳基)基团、‑C(O)‑NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₁‑C₆‑烷基)基团、‑C(O)‑NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₃‑C₆‑环烷基)基团和‑C(O)‑NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(芳基)基团；s是0、1、2或3；‑R⁶‑R⁷‑选自^#‑(CH₂)_n‑(B)_t‑(CH₂)_p‑^##、^#‑(C₂‑C₆‑亚烯基)‑(B)_t‑(CH₂)_p‑^##、^#‑(CH₂)_n‑(B)_t‑(C₂‑C₆‑亚烯基)‑^##和^#‑(CH₂)_q‑(B)‑(CH₂)_r‑(B)‑(CH₂)_v‑^##，其中任何‑CH₂‑基团任选地用选自以下的一种或多种取代基取代：卤素原子、羟基基团、NR¹⁷R¹⁸基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团和(杂环烷基)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，并且其中任何亚烯基中的双键可以用1,2‑环丙基基团替换，并且所述1,2‑环丙基基团任选地用卤素原子或C₁‑C₂烷基基团取代一次或两次，其中^#是与吲哚氮原子的附接点并且^##是与携带R⁷取代基的吡唑碳原子的附着点；‑R⁶‑R¹⁰‑选自^#–(CH₂)_n‑(B)_t‑(CH₂)_p‑^##、^#‑(C₂‑C₆‑亚烯基)‑(B)_t‑(CH₂)_p、^#‑(CH₂)_n‑(B)_t‑(C₂‑C₆‑亚烯基)‑^##和^#‑(CH₂)_q‑(B)‑(CH₂)_r‑(B)‑(CH₂)_v‑^##，其中一个或多个CH₂基团任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基基团、NR¹⁷R¹⁸基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团和C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团，其中^#是与吲哚氮原子的附接点并且^##是与携带R¹⁰取代基的苯基部分的碳原子的附着点；n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；t是0或1；p是0、1、2、3、4、5或6；q是2、3、4、5或6；r是2、3、4、5或6；v是0、1或2；其中对于变量n、t、p、q、r和v选择的整数导致形成独立来自变量A1、A2或A3选择的9元至16元环；B独立选自‑C(O)NR¹⁵‑基团、‑NR¹⁵C(O)‑基团、‑N(R¹⁵)‑基团、‑N(R¹⁵)‑C(＝O)‑N(R¹⁵)‑基团、‑O‑C(＝O)‑N(R¹⁵)‑基团、‑N(R¹⁵)‑C(＝O)‑O‑基团、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑、‑S(O)NR¹⁵‑基团、‑NR¹⁵S(O)‑基团、‑S(O)₂NR¹⁵‑基团、‑NR¹⁵S(O)₂‑基团、基团和–[N⁺(R²¹R²²)—(R¹⁶)^‑]基团，R¹⁵独立选自氢原子，C₁‑C₆烷基基团其任选地用选自以下的一种或多种取代基取代：卤素原子、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃‑羟基烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团、杂环烷基基团、芳基基团、(R¹⁹)‑(杂环亚烷基)‑亚芳基‑O‑基团、(杂环烷基)‑亚芳基‑O‑基团、芳基‑O‑基团、芳基‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑O‑基团、(R²⁰)‑S(O)₂‑亚芳基‑O‑基团、(R²⁰)S(O)₂‑(杂环亚烷基)‑亚芳基‑O‑基团、(芳基)‑(杂亚芳基)‑O‑基团、和(芳基)‑(杂亚芳基)‑O‑(C1‑C3‑亚烷基)‑基团；苯基基团，基团基团和基团其中$是氮原子的附接点，所述氮原子与R¹⁵附接，其中R¹⁶是药学可接受阴离子；其中R¹⁷和R¹⁸各自独立选自氢原子、C₁‑C₆烷基基团、C₁‑C₆卤素烷基基团、C₃‑C₅环烷基基团、C₁‑C₃‑烷基‑C(O)‑基团、C₁‑C₃‑烷基S(O)₂‑基团和C₁‑C₃‑烷基‑O‑C(＝O)‑基团；其中R¹⁹选自氢原子、羟基基团、氰基基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₆‑羟基烷基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C(O)OR²¹‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团、‑C(O)OR²¹基团、‑C(O)NR²¹R²²基团、(C₁‑C₃‑烷基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑C‑基团、(C₁‑C₆‑烷基)‑C(O)‑基团和C₃‑C₆‑环烷基‑C(O)‑基团；其中R²⁰选自C₁‑C₃烷基基团、C₃‑C₆环烷基基团和NR²¹R²²基团；且其中R²¹、R²²独立选自氢原子或C₁‑C₆烷基基团；R⁸选自氢原子，C₁‑C₆烷基基团，其任选地用一种或多种独立选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基基团、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团、C₃‑C₆环烷基基团、杂环烷基基团和NR²¹R²²基团，或C₁‑C₃卤素烷基基团、C₃‑C₆环烷基基团、或C₁‑C₆烷基基团，其中一个或两个不直接相邻的碳原子用选自以下的杂原子独立取代：–O‑和–NH‑，R⁹选自氢原子，C₁‑C₄烷基基团，C₁‑C₃‑羟基烷基基团，C₁‑C₄卤素烷基基团，C₁‑C₄‑卤素烷基‑NH‑C(O)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，C₂‑C₆‑卤素烯基基团，C₁‑C₆‑烷基‑O‑基团，C₁‑C₄‑卤素烷氧基基团，C₁‑C₆‑烷基‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₃‑C₇)环烷基基团，(C₃‑C₇)‑环烷基‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，苯基‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，苯基‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，R¹⁹‑(亚苯基)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，R¹⁹‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，R¹⁹‑(亚苯基)‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)基团，(R¹⁹)‑(杂环亚烷基)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R¹⁹)‑(杂环亚烷基)‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(杂环烯基)‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R¹⁹)‑(杂亚芳基)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R¹⁹)‑(杂亚芳基)‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑NH‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑NH‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑N(C₁‑C₆‑烷基)‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑(杂环亚烷基)‑(亚苯基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R¹⁹)‑(杂环亚烷基)‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R¹⁹)‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(R²⁰)‑S(O)₂‑(杂环亚烷基)‑(杂亚芳基)‑O‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，NR²¹R²²‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑烷基)‑NH‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑卤素烷基)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑NH‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑卤素烷基)‑NH‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑烷基)‑NH‑C(O)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑烷基)‑NR¹⁵‑C(O)‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑烷基)‑C(O)‑NH‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，(C₁‑C₃‑烷基)‑C(O)‑NR¹⁵‑(C₁‑C₃‑亚烷基)‑基团，基团和基团，其中苯基环任选地用卤素原子、羟基基团、或C1‑C3烷氧基基团取代，并且所述杂环烷基基团任选地用氧(＝O)基团取代或任选地用一种或多种独立选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基基团、C₁‑C₃烷基基团和C₁‑C₃烷氧基基团，或R⁸和R⁹一起形成5元或6元环，其任选含有一个或两个选自以下的杂原子：–O‑和‑NR¹⁴‑；R¹¹和R¹³各自独立选自氢原子、卤素原子、C₁‑C₃烷基基团和C₁‑C₃烷氧基基团；R¹²选自氢原子、C₁‑C₃烷氧基基团、C₁‑C₃烷基基团、C₁‑C₃卤素烷基基团、C₁‑C₃‑卤素烷氧基基团和NR¹⁷R¹⁸基团。