[发明专利]针对疼痛具有多模式活性的四氢吡喃和噻喃衍生物

摘要

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体和μ‑类鸦片受体二者的双重药理学活性的化学式(I)的四氢吡喃衍生物，涉及此类化合物的制备方法，涉及包含它们的医药组合物，并且涉及它们在疗法中的用途，特别是用于治疗疼痛。

主权项

1.一种具有通式(I)的化合物：其中R₁是m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1或2；q是0或1；W是氮或碳；X是键、‑C(RxRx’)‑、C＝O或‑O‑；其中Rx选自卤素、‑OR7、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；Rx’选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；R7选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；Y是‑S‑或‑O‑；R1’选自经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基、经取代的或未经取代的C2‑6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；其中R1’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、‑R11、‑OR11、‑NO2、‑NR11R11”’、NR11C(O)R11’、‑NR11S(O)2R11’、‑S(O)2NR11R11’、‑NR11C(O)NR11’R11”、‑SR11、‑S(O)R11、S(O)2R11、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR11、‑C(O)NR11R11’、‑OCH2CH2OH、‑NR11S(O)2NR11’R11”和C(CH3)2OR11；另外，R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；其中R1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：‑OR11、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑SR11、‑S(O)R11、和‑S(O)2R11；其中R11、R11’和R11”独立地选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基和未经取代的C2‑6炔基；并且其中R11”’选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基和‑Boc；R2选自经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基、经取代的或未经取代的C2‑6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基，其中R2中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、‑R12、‑OR12、‑NO2、‑NR12R12”’、‑NR12C(O)R12’、‑NR12S(O)2R12’、‑S(O)2NR12R12’、‑NR12C(O)NR12’R12”、‑SR12、‑S(O)R12、‑S(O)2R12、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR12、‑C(O)NR12R12’、‑OCH2CH2OH、‑NR12S(O)2NR12’R12”和‑C(CH3)2OR12；另外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；其中R2中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：‑OR12、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑SR12、‑S(O)R12、和‑S(O)2R12；其中R12、R12’和R12”独立地选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基和未经取代的C2‑6炔基；并且其中R12”’选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基和‑Boc；R3和R3’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；R4和R4’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基，可替代地，R4和R4’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；R4”和R4”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基，可替代地，R4”和R4”’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；R5和R5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基、经取代的或未经取代的C2‑6炔基、‑CHOR8和‑C(O)OR8；其中R8选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；R6和R6’独立地选自氢、‑OR9、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；其中R9和R9’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C1‑6烷基、经取代的或未经取代的C2‑6烯基和经取代的或未经取代的C2‑6炔基；并且其中选自其中Rn选自未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基和未经取代的C2‑6炔基；除了R1’或R2中所定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：‑OR13、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑SR13、‑S(O)R13、和‑S(O)2R13；其中R13和R13’独立地选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、和未经取代的C2‑6炔基；除了R1’或R2中所定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、‑R14、‑OR14、‑NO2、‑NR14R14”’、NR14C(O)R14’、‑NR14S(O)2R14’、‑S(O)2NR14R14’、‑NR14C(O)NR14’R14”、‑SR14、‑S(O)R14、S(O)2R14、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR14、‑C(O)NR14R14’、‑OCH2CH2OH、‑NR14S(O)2NR14’R14”和C(CH3)2OR14；另外，其中除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；其中R14、R14’和R14”独立地选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；并且其中R14”’选自氢、未经取代的C1‑6烷基、未经取代的C2‑6烯基、未经取代的C2‑6炔基和‑Boc；可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式；不包括以下化合物：并且不包括以下化合物：