[发明专利]用于制备对映异构地富集的异噁唑啉化合物-(S)-afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物的方法

摘要

本发明涉及使用基于奎宁的手性相转移催化剂制备富集对映异构体的抗寄生物异噁唑啉化合物的方法。本发明也涉及新的基于奎宁的相转移催化剂和(S)‑afoxolaner的结晶甲苯溶剂化物

主权项

1.用于制备富集一种对映异构体的下面式(I)的异噁唑啉化合物的方法：其中：B1、B2、B3各自独立地是C‑R或N；每个R独立地是H、卤素、氰基、‑NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基羰基；R1是C1‑C3烷基或C1‑C3卤代烷基；Y是任选地被取代的亚苯基、亚萘基、亚茚满基、5‑或6‑元亚杂芳基或8‑10元稠合的亚杂二环基，其中所述任选的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、‑CN或‑NO2和NH2‑C(＝S)‑；Q是T‑NR2R3、基团(‑CH2‑)(‑CH2‑)N‑R3、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、巯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、或任选地被取代的5‑或6‑元碳环基、杂环基或杂芳基环；T是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2‑6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1‑4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、‑CN、‑NO2和烷氧基；每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、‑NH2、‑CN或‑NO2；或Q2；每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、‑CN或‑NO2；每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、‑CN、‑NO2、苯基或吡啶基；R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R4；或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2‑6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1‑4个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、‑CN、‑NO2和烷氧基；Q1是苯环、5‑或6‑元杂环、或8‑、9‑或10‑元稠合的二环环系，其任选地含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自至多1个O、至多1个S和至多3个N，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R5；Q2独立地是苯环或5‑或6‑元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；Q3是苯环或5‑或6‑元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；且n是0、1或2；其中星号代表，所述碳原子是手性季碳原子；所述方法包括，在有水、碱和式(IIIa)或(IIIb)的手性相转移催化剂存在下：其中R是被一个或多个芳烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的芳基或杂芳基；R’是氢或C1‑C3烷氧基，W是乙基或乙烯基，且X‑是阴离子，使式(II)的化合物与羟胺反应，其中B1、B2、B3、R1、Y和Q如关于式(I)所定义；和分离所述化合物。