[发明专利]MDM2蛋白质降解剂

摘要

本公开提供了由式I‑A表示的化合物：A1‑L1‑B1I‑A，以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中A1、B1和L1如说明书中所定义。本公开还提供了式I‑A的化合物，其用于治疗响应于MDM2蛋白的降解的病况或病症(例如癌症)。

主权项

1.具有式I‑A的化合物：A1‑L1‑B1   I‑A或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：A1选自由以下组成的组：R12c和R12d独立地选自由氢和任选取代的C1‑8烷基组成的组；或者R12c和R12d与它们所连接的碳原子一起形成4元至8元任选取代的环烷基或4元至8元任选取代的杂环基；R13选自由氢、任选取代的C1‑6烷基和杂烷基组成的组；R17选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R19选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R22a选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；R22b选自由任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；Q1选自由亚烷基、亚苯基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环基组成的组；是稠合的任选取代的苯基、稠合的任选取代的噻吩基、稠合的任选取代的吡啶基或稠合的任选取代的嘧啶基；Ra5、Ra6、Ra11和Ra12各自独立地选自由氢和卤素组成的组；Ra9和Ra10独立地选自由氢、卤素、C1‑4烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；Ra13选自由氢、C1‑4烷基和C3‑8环烷基组成的组；Rb1和Rb2各自为氢；或者Rb1和Rb2合在一起形成‑C(＝O)‑基团；Rc1、Rc2、Rc3、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Re2和Re3各自独立地选自由氢、卤素、C1‑6烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；L1是‑X1‑L2‑Y1‑；X1是X2；或者X1不存在；X2选自由‑N(H)C(＝O)‑、‑C(＝O)N(H)‑、C(＝O)N(H)S(O)2‑、N(H)C(＝O)N(H)‑、‑N(H)C(＝O)O‑、‑OC(＝O)N(H)‑、‑SO2‑、‑O‑、N(H)‑、‑SO2N(H)‑、‑N(H)SO2‑、‑CH2‑、‑CH＝CH‑和‑C≡C‑组成的组；L2选自由亚烷基、亚杂烷基、‑A4‑(CH2)m‑W‑(CH2)n‑和‑(CH2)m‑W‑(CH2)u‑O‑(CH2)v‑组成的组；或者L2不存在；A4选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者A4不存在；W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；u是0、1、2或3；v是1、2、3或4；Y1选自由‑C≡C‑、‑CH＝CH‑、‑CH2‑、‑O‑、‑N(R2b)‑、‑C(＝O)N(R2c)‑、‑N(R2d)C(＝O)CH2O‑和‑N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)‑组成的组；或者Y1不存在；其中，‑N(R2d)C(＝O)CH2O‑和‑N(R2e)C(＝O)CH2N(R2f)‑的羧酰胺氮原子和‑C(＝O)N(R2c)‑的碳原子与L2连接；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地选自由氢和C1‑4烷基组成的组；B1选自由以下组成的组：A1a选自由‑C(R16a)＝和–N＝组成的组；A2选自由‑C(R16b)＝和–N＝组成的组；A3选自由‑C(R16c)＝和–N＝组成的组；G选自由‑C(R16d)＝和–N＝组成的组；Z选自由‑CH2和‑C(＝O)‑组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1‑4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1‑4烷基组成的组；R16c选自由氢、卤素和C1‑4烷基组成的组；并且R16d选自由氢、卤素和C1‑4烷基组成的组。