[发明专利]5’-环膦酸酯修饰核苷酸

摘要

本文描述了一种5’‑环膦酸酯修饰核苷酸以及包含5’‑环膦酸酯修饰核苷酸的RNA干扰(RNAi)药剂之类的寡核苷酸。本文所述的具有包含5’‑环膦酸酯修饰核苷酸的双链或单链寡核苷酸的RNAi药剂可用于调节基因表达以及治疗、诊断、靶标确认、基因组开发应用。包含5’‑环膦酸酯修饰核苷酸的RNAi药剂和单链反义寡核苷酸可用于治疗对细胞、组织或生物体内的基因表达或活性的抑制作出响应的疾病或病症。

主权项

1.一种式A的化合物：其中：“环”是任选取代的具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的二价环状部分，例如环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、环烯基(如环戊烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)、芳基(如苯基)、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、唑、异唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、苯并咪唑、二唑、1,2,3‑三唑、1,2,4‑三唑、四唑、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基)或杂环基(如四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷、二烷或二氧戊环)；X′是或包含糖替代性取代部分；X″是(i)将5’‑环膦酸酯修饰核苷酸与RNAi药剂的其余部分连接的核苷间连接、或(ii)亚磷酰胺基；D是O、S、CH2‑CH2、CH＝CH、OCH2、N(R1)、C(R2)(R3)、C(R2)(R3)C(R4)(R2)、C(R2)＝C(R4)、OC(R2)(R3)、OC(H)(X3)或OC(R2)(X3)；R1是H、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、取代的C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或取代的C2‑C6炔基；R2、R3和R4各自独立地是H、卤素、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、取代的C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或取代的C2‑C6炔基；当D是O、S、CH2‑CH2、CH＝CH、OCH2、N(R1)、C(R2)(R3)、C(R2)(R3)C(R4)(R2)、C(R2)＝C(R4)、OC(R2)(R3)时，X是杂环碱基部分；当D是OC(H)(X3)或OC(R2)(X3)时，X是H、卤素、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、取代的C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或取代的C2‑C6炔基，且X3是杂环碱基部分；Z是H、‑OH、F、OCH3、‑O‑(CH2)2‑OCH3；卤素；‑OCH2F、‑OCHF2、‑OCF3、‑OCH2CH3、‑O(CH2)2F、‑OCH2CHF2、‑OCH2CF3、‑OCH2‑CH＝CH2、‑O(CH2)2‑OCH3、‑O(CH2)2‑SCH3、‑O(CH2)2‑OCF3、‑O(CH2)2‑O(CH2)2‑N(CH3)2、‑OCH2C(＝O)‑N(H)CH3、‑OCH2C(＝O)‑N(H)‑(CH2)2‑N(CH3)2、‑O(CH2)2‑N(H)‑C(＝NH)(NH2)、‑O(CH2)3‑N(R5)(R6)、‑O(CH2)2‑ON(R5)(R6)、‑O(CH2)2‑O(CH2)2‑N(R5)(R6)、‑OCH2C(＝O)‑N(R5)(R6)、‑OCH2C(＝O)‑N(R7)‑(CH2)2‑N(R5)(R6)、‑O(CH2)2‑N(R7)‑C(＝R8)[N(R5)(R6)]、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C1‑C6烷氧基、任选取代的C2‑C6烯基或任选取代的C2‑C6炔基，其中R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1‑C6烷基；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是H、卤素、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、取代的C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或取代的C2‑C6炔基；或者，Y4与Y1或Y2之一连接，其中所述连接包含选自O、S、NR9、C(R10)(R11)、C(R10)＝C(R11)、C[＝C(R10)(R11)]和C(＝O)的二价基团，且Y1、Y2和Y3中的另两个各自独立地是H、卤素、任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C1‑C6烷氧基、任选取代的C2‑C6烯基或任选取代的C2‑C6炔基，其中R9、R10和R11各自独立地是H、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、C2‑C6烯基、取代的C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或取代的C2‑C6炔基；J是O、S、NR12、N‑N(R13)2或N‑OR13，其中：R12是H、OH、卤素、C1‑C10烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、芳基或其中R14选自H或被1至3个取代基任选取代的C1‑C4烷基，所述取代基独立地选自SH、S‑(C1‑C4烷基)、被羟基任选取代的芳基、被羟基任选取代的杂芳基、氨基、羟基、氧或NH‑C＝(NH)NH2，其中R15选自H、C1‑C18烷基或芳基；其中R13是H、C1‑C10烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、芳基或其中R14选自H或被1至3个取代基任选取代的C1‑C4烷基，所述取代基独立地选自SH、S‑(C1‑C4烷基)、被羟基任选取代的芳基、被羟基任选取代的杂芳基、氨基、羟基、氧或NH‑C＝(NH)NH2，且其中R15选自H、C1‑C18烷基或芳基；且K和L各自独立地选自OH、OR16、SR16或NR16，其中R16选自H、C1‑C10烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、芳基或其中R14选自H或被1至3个取代基任选取代的C1‑C4烷基，所述取代基独立地选自SH、S‑(C1‑C4烷基)、被羟基任选取代的芳基、被羟基任选取代的杂芳基、氨基、羟基、氧或‑NH‑C＝(NH)NH2，且R15选自H、C1‑C18烷基或芳基。