[发明专利]MENIN-MLL相互作用的抑制剂

摘要

本发明涉及menin与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及它们在治疗癌症和由menin‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A、B、D以及E各独立地选自–C(R^A1)(R^A2)–，–C(R^A1)(R^A2)–C(R^A1)(R^A2)–，–C(R^A1)(R^A2)–O–，–C(R^A1)(R^A2)–NR^A3–，–C(＝O)–，–C(R^A1)(R^A2)–C(＝O)–，以及–N＝C(NH₂)–，其中A、B、D以及E中不超过一个是–C(R^A1)(R^A2)–O–，–C(R^A1)(R^A2)–NR^A3–，–C(R^A1)(R^A2)–C(＝O)–，–C(＝O)–，或–N＝C(NH₂)–；U是N或CR^U，其中R^U是H，卤素，CN，OH，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，氨基，C_1‑4烷基氨基，或C_2‑8二烷基氨基；W是N或CR^W，其中R^W是H，卤素，CN，OH，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，氨基，C_1‑4烷基氨基，或C_2‑8二烷基氨基；X是N或CR^X，其中R^X是H，卤素，CN，OH，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，氨基，C_1‑4烷基氨基，或C_2‑8二烷基氨基，其中当X是N时，直接与X键合的L的原子不是N，O，或S；L选自–C_1‑6亚烷基–和–(C_1‑4亚烷基)_a–Q–(C_1‑4亚烷基)_b–，其中所述的C_1‑6亚烷基和–(C_1‑4亚烷基)_a–Q–(C_1‑4亚烷基)_b–基团的任何C_1‑4亚烷基任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，OH，C_1‑3烷基，C_1‑3烷氧基，C_1‑3卤代烷基，C_1‑3卤代烷氧基，氨基，C_1‑3烷基氨基，以及二(C_1‑3烷基)氨基；Q是‑O‑，‑S‑，‑S(＝O)‑，‑S(＝O)₂‑，‑C(＝O)‑，‑C(＝O)NR^q1‑，‑C(＝O)O‑，‑OC(＝O)NR^q1‑，‑NR^q1‑，‑NR^q1C(＝O)O‑，‑NR^q1C(＝O)NR^q1‑，‑S(＝O)₂NR^q1‑，‑C(＝NR^q2)‑，或‑C(＝NR^q2)‑NR^q1‑，其中各R^q1独立地选自H或C_1‑6烷基，且其中各R^q2独立地选自H，C_1‑6烷基，以及CN；Cy是连接C_6‑14芳基，C_3‑18环烷基，5‑16元杂芳基，或4‑18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自R^Cy的取代基取代；各R^Cy独立地选自卤素，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4氰基烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_6‑10芳基，C_3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，CN，NO₂，OR^a1，SR^a1，C(O)R^b1，C(O)NR^c1R^d1，C(O)OR^a1，OC(O)R^b1，OC(O)NR^c1R^d1，C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1R^d1，NR^c1C(O)R^b1，NR^c1C(O)OR^a1，NR^c1C(O)NR^c1R^d1，NR^c1S(O)R^b1，NR^c1S(O)₂R^b1，NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1，S(O)R^b1，S(O)NR^c1R^d1，S(O)₂R^b1，以及S(O)₂NR^c1R^d1，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_6‑10芳基，C_3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，以及4‑10元杂环烷基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a1，SR^a1，C(O)R^b1，C(O)NR^c1R^d1，C(O)OR^a1，OC(O)R^b1，OC(O)NR^c1R^d1，C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1，NR^c1R^d1，NR^c1C(O)R^b1，NR^c1C(O)OR^a1，NR^c1C(O)NR^c1R^d1，NR^c1S(O)R^b1，NR^c1S(O)₂R^b1，NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1，S(O)R^b1，S(O)NR^c1R^d1，S(O)₂R^b1，以及S(O)₂NR^c1R^d1；R¹是H，Cy¹，卤素，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4氰基烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，CN，NO₂，OR^a2，SR^a2，C(O)R^b2，C(O)NR^c2R^d2，C(O)OR^a2，OC(O)R^b2，OC(O)NR^c2R^d2，C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^b2，NR^c2C(O)OR^a2，NR^c2C(O)NR^c2R^d2，NR^c2S(O)R^b2，NR^c2S(O)₂R^b2，NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2，S(O)R^b2，S(O)NR^c2R^d2，S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基以及C_2‑6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，NO₂，OR^a2，SR^a2，C(O)R^b2，C(O)NR^c2R^d2，C(O)OR^a2，OC(O)R^b2，OC(O)NR^c2R^d2，C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^b2，NR^c2C(O)OR^a2，NR^c2C(O)NR^c2R^d2，NR^c2S(O)R^b2，NR^c2S(O)₂R^b2，NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2，S(O)R^b2，S(O)NR^c2R^d2，S(O)₂R^b2，以及S(O)₂NR^c2R^d2；Y是O，S，CR^Y1R^Y2或NR^Y3，其中R^Y1，R^Y2，以及R^Y3各独立地选自H和C_1‑4烷基；Z是Cy²，卤素，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4氰基烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，CN，NO₂，OR^a3，SR^a3，C(O)R^b3，C(O)NR^c3R^d3，C(O)OR^a3，OC(O)R^b3，OC(O)NR^c3R^d3，C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3R^d3，NR^c3C(O)R^b3，NR^c3C(O)OR^a3，NR^c3C(O)NR^c3R^d3，NR^c3S(O)R^b3，NR^c3S(O)₂R^b3，NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3，S(O)R^b3，S(O)NR^c3R^d3，S(O)₂R^b3，S(O)₂NR^c3R^d3，以及P(O)R^c3R^d3，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基以及C_2‑6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自Cy²，卤素，CN，NO₂，CN，NO₂，OR^a3，SR^a3，C(O)R^b3，C(O)NR^c3R^d3，C(O)OR^a3，OC(O)R^b3，OC(O)NR^c3R^d3，C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3，NR^c3R^d3，NR^c3C(O)R^b3，NR^c3C(O)OR^a3，NR^c3C(O)NR^c3R^d3，NR^c3S(O)R^b3，NR^c3S(O)₂R^b3，NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3，S(O)R^b3，S(O)NR^c3R^d3，S(O)₂R^b3，以及S(O)₂NR^c3R^d3；各R²和R³独立地选自H，卤素，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4氰基烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，CN，NO₂，OR^a4，SR^a4，C(O)R^b4，C(O)NR^c4R^d4，C(O)OR^a4，OC(O)R^b4，OC(O)NR^c4R^d4，C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4，NR^c4S(O)₂R^b4，NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4，S(O)R^b4，S(O)NR^c4R^d4，S(O)₂R^b4，以及S(O)₂NR^c4R^d4，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基以及C_2‑6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，NO₂，OR^a4，SR^a4，C(O)R^b4，C(O)NR^c4R^d4，C(O)OR^a4，OC(O)R^b4，OC(O)NR^c4R^d4，C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4，NR^c4S(O)₂R^b4，NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4，S(O)R^b4，S(O)NR^c4R^d4，S(O)₂R^b4，以及S(O)₂NR^c4R^d4；各R^A1独立地选自H，卤素，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4卤代烷氧基，氨基，C_1‑4烷基氨基，C_2‑8二烷基氨基，CN，NO₂，以及OH；各R^A2独立地选自H，卤素，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4卤代烷氧基，氨基，C_1‑4烷基氨基，C_2‑8二烷基氨基，CN，NO₂，以及OH；各R^A3独立地选自H，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4卤代烷基，C(O)R^z，以及C(O)OR^z，其中所述的C_1‑4烷基任选地被如下取代基取代：苯基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4卤代烷氧基，CN，NO₂，或OH；R^z是H，C_1‑4烷基，或苯基；各Cy¹独立地选自C_6‑14芳基，C_3‑18环烷基，5‑16元杂芳基，以及4‑18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自R^Cy1的取代基取代；各Cy²独立地选自C_6‑14芳基，C_3‑18环烷基，5‑16元杂芳基，以及4‑18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自R^Cy2的取代基取代；各R^Cy1和R^Cy2独立地选自卤素，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑4氰基烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，苯基，C_3‑7环烷基，5‑6元杂芳基，以及4‑7元杂环烷基，CN，NO₂，OR^a5，SR^a5，C(O)R^b5，C(O)NR^c5R^d5，C(O)OR^a5，OC(O)R^b5，OC(O)NR^c5R^d5，C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5R^d5，NR^c5C(O)R^b5，NR^c5C(O)OR^a5，NR^c5C(O)NR^c5R^d5，NR^c5S(O)R^b5，NR^c5S(O)₂R^b5，NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5，S(O)R^b5，S(O)NR^c5R^d5，S(O)₂R^b5，以及S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，苯基，C_3‑7环烷基，5‑6元杂芳基以及4‑7元杂环烷基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自CN，NO₂，OR^a5，SR^a5，C(O)R^b5，C(O)NR^c5R^d5，C(O)OR^a5，OC(O)R^b5，OC(O)NR^c5R^d5，C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5，NR^c5R^d5，NR^c5C(O)R^b5，NR^c5C(O)OR^a5，NR^c5C(O)NR^c5R^d5，NR^c5S(O)R^b5，NR^c5S(O)₂R^b5，NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5，S(O)R^b5，S(O)NR^c5R^d5，S(O)₂R^b5，以及S(O)₂NR^c5R^d5；各R^a1，R^b1，R^c1，R^d1，R^a2，R^b2，R^c2，R^d2，R^a3，R^b3，R^c3，R^d3，R^a4，R^b4，R^c4，R^d4，R^a5，R^b5，R^c5以及R^d5独立地选自H，C_1‑6烷基，C_1‑4卤代烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_6‑10芳基，C_3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，C_6‑10芳基‑C_1‑6烷基，C_3‑10环烷基‑C_1‑6烷基，(5‑10元杂芳基)‑C_1‑6烷基，以及(4‑10元杂环烷基)‑C_1‑6烷基，其中所述的C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_6‑10芳基，C_3‑10环烷基，5‑10元杂芳基，4‑10元杂环烷基，C_6‑10芳基‑C_1‑6烷基，C_3‑10环烷基‑C_1‑6烷基，(5‑10元杂芳基)‑C_1‑6烷基，以及(4‑10元杂环烷基)‑C_1‑6烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，该取代基独立地选自R^g；各R^e1，R^e2，R^e3，R^e4，以及R^e5独立地选自H，C_1‑4烷基，以及CN；各R^g独立地选自由如下各项组成的组：OH，NO₂，CN，卤素，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑4卤代烷基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6卤代烷氧基，氰基‑C_1‑3烷基，HO‑C_1‑3烷基，氨基，C_1‑6烷基氨基，二(C_1‑6烷基)氨基，巯基，C_1‑6烷硫基，C_1‑6烷基亚磺酰基，C_1‑6烷基磺酰基，羧基，氨基羰基，C_1‑6烷基羰基，以及C_1‑6烷氧基羰基；n是0或1；m是0或1；p是0，1，2，或3；q是0，1，或2；a是0或1；以及b是0或1,其中任一环烷基或杂环烷基基团任选地进一步被1或2个氧代基团取代。