[发明专利]用于靶蛋白降解的胺连接的C3-戊二酰亚胺降解决定子体

摘要

本发明提供了用于如本文进一步描述的治疗应用的胺连接的C³‑戊二酰亚胺降解决定子体和降解决定子，及其使用方法和组合物以及它们的制备方法。

主权项

1.下式的化合物：或其药学上可接受的盐、N‑氧化物或同位素衍生物；其中：W¹为CR⁶R⁷、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；W²为CR⁸R⁹、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；X独立地选自NH、NR³、CH₂、CHR³、C(R³)₂、O和S；n为0、1、2或3；为单键或双键；其中当代表单键时，n为0、1、2或3；其中当代表双键时，n为0、1或2；R¹选自：和R¹*；或者R¹选自：R²为烷基、氢、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者R¹和R²组合以形成4、5、6、7、8、9或10元杂环或杂芳基种类，其中所述杂环或杂芳基种类在任何所需位置被R¹²取代，其中所述杂环或杂芳基种类任选地进一步被一个或多个选自R⁵的取代基取代；R¹*选自：R³在每种情况下选自：烷基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)烷基、‑C(O)O烷基、烯烃和炔烃、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基和杂烷基；R⁴在每种情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、氰基、‑NH(脂族基)、‑N(脂族基)₂、‑NHSO₂(脂族基)、‑N(脂族基)SO₂烷基、‑NHSO₂(芳基、杂芳基或杂环基)、‑N(烷基)SO₂(芳基、杂芳基或杂环基)‑NHSO₂烯基、‑N(烷基)SO₂烯基、‑NHSO₂炔基、‑N(烷基)SO₂炔基和卤代烷基；脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；或者两个R⁴取代基与它们结合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；R⁵和R¹⁴在每种情况下选自：氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、氰基、‑NH(脂族基)、‑N(脂族基)₂、‑NHSO₂(脂族基)、‑N(脂族基)SO₂烷基、‑NHSO₂(芳基、杂芳基或杂环基)、‑N(烷基)SO₂(芳基、杂芳基或杂环基)‑NHSO₂烯基、‑N(烷基)SO₂烯基、‑NHSO₂炔基、‑N(烷基)SO₂炔基和卤代烷基；脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环基；或者R⁵独立地选自C(O)R⁴、氰基、芳基、芳基氧基、杂环、杂芳基、芳基烷基、烷氧基、羟基、O‑芳基烷基或环烷基；R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、羟基、烷氧基、胺、‑NH(脂族基)和‑N(脂族基)₂；或者R⁶和R⁷与它们结合的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R⁸和R⁹与它们结合的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R¹⁰和R¹¹与它们结合的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R⁶和R⁸形成1或2碳桥环；或者R⁶和R¹⁰形成1或2碳桥环；或者R⁸和R¹⁰形成1或2碳桥环；或者R¹⁴和R⁶形成3、4、5或6碳稠环；或者R¹⁴和R¹⁰形成3、4、5或6碳稠环；或者R¹⁴和R⁸形成1或2碳桥环；或者R¹⁴和R⁴形成3、4、5或6碳稠环，其中R⁵在R¹⁴的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R⁵不在R¹⁴的α碳上；R¹²为连接子‑靶向配体；R¹⁷选自：Y独立地选自N、CH或CR¹⁰¹，其中0、1、2或3个Y的实例经选择为N；R¹⁰¹在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、CN、‑COO烷基、COOH、NO₂、F、Cl、Br、I、CF₃、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、脂族基和杂脂族基；连接子为将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；并且靶向配体选自图1A至8PPPPP中的那些。