[发明专利]用于靶蛋白降解的C3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体

摘要

本发明提供了具有碳连接的E3泛素连接酶靶向部分(降解决定子)的降解决定子体，所述E3泛素连接酶靶向部分可连接至针对经选择进行体内降解的蛋白质的靶向配体，本发明还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备方法。

主权项

1.式I或II的化合物：或其药学上可接受的盐、N‑氧化物或同位素衍生物，其中：W¹是CR¹R²、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；W²是CR³R⁴、C＝O、C＝S、C＝CH₂、SO₂、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)₂、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH₂；X独立地选自NH、NR¹²、CH₂、CHR¹²、C(R¹²)₂、O或S；N是0、1、2或3；是单键或双键；R⁶选自：并且当R¹⁰键合至为碳的Y时，则Y是CR¹⁰，并且当R¹⁰键合至为氮的Z或Z²时，则Z或Z²是NR¹⁰；R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸和R¹⁵独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、碳环、芳基、杂芳基、羟基、卤素、叠氮化物、CN‑、烷氧基、胺、‑NH烷基和‑N烷基₂、‑NH(脂族基)和‑N(独立地脂族基)₂、或者R¹和R²与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R³和R⁴与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R⁷和R⁸与它们所连接的碳一起形成3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；或者R¹和R³形成1或2碳桥环；或者R¹和R⁷形成1或2碳桥环；或者R³和R⁷形成1或2碳桥环；或者R¹⁵和R¹形成3、4、5或6碳稠环；或者R¹⁵和R⁷形成3、4、5或6碳稠环；或者R¹⁵和R³形成1或2碳桥环；或者R¹⁵和R⁵形成3、4、5或6碳稠环，其中R⁵在R¹⁵的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R⁵不在R¹⁵的α碳上；R⁵在每种情况下选自：烷基、烯烃、炔烃、脂族基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮化物、氨基、‑NH(烷基或脂族基)、‑N(独立地烷基或脂族基)₂、‑NHSO₂(脂族基)、‑N(烷基或脂族基)SO₂(烷基或脂族基)、‑NHSO₂芳基、‑N(烷基或脂族基)SO₂芳基、‑NHSO₂烯基、‑N(烷基或脂族基)SO₂烯基、‑NHSO₂炔基、‑N(烷基或脂族基)SO₂炔基和卤代(烷基或脂族基)，或者两个R⁵取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；R¹⁰是‑连接子‑靶向配体；R¹¹在每种情况下选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、杂环、杂烷基、碳环、杂脂族基、脂族基、烷氧基、芳基、杂芳基、烷基氨基、烷基羟基、‑NH烷基、‑N烷基₂、‑NH(脂族基)、‑N(独立地脂族基)₂、氨基、氰基、硝基、亚硝基、砜、亚砜、硫代烷基、巯基和卤代烷基，R¹²在每种情况下选自：氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、杂芳基、芳基、‑C(O)H、‑C(O)OH、‑C(O)烷基、‑C(O)O烷基、‑C(O)(脂族基、芳基、杂脂族基、芳基或杂芳基)、‑C(O)O(脂族基、芳基、杂脂族基、芳基或杂芳基)、烯烃和炔烃，R¹³和R¹⁴独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、‑NH烷基和‑N(烷基)₂，或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH₂、3‑、4‑、5‑或6‑元螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4‑、5‑或6‑元螺杂环；连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；Y独立地选自N、CH和CR¹¹、其中0、1、2、3或4个Y的实例(如上下文所允许)经选择为N，并且经选择以产生稳定的环和药学上可接受的降解决定子体。当Y是在六元环(未稠合或稠合)中时，在如上下文所允许的非限制性实施方式中，所述环可为吡啶、二嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪或四嗪；Z是NH、O、S或NR¹²；且靶向配体选自图1A至8PPPPP中的那些靶向配体。