[发明专利]硼酸衍生物及其治疗用途

摘要

本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备方法。一些实施方案涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的用途，例如β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)。

主权项

1.化合物，具有式I或式II的结构，或其药物可接受的盐：其中Y1为N或CR4；m为0或1的整数；(a)R2和R3与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3‑7碳环基、3元至10元杂环基、C6‑10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；或(b)R3和R4与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3‑7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；或(c)R1和R2与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3‑7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R3、R4、Ra和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；或(d)Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成螺环或环系统，所述螺环或环系统选自C3‑7碳环基和3元至10元杂环基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；或(e)Ra和R4与它们所连接的原子一起形成稠合环或环系统，所述稠合环或环系统选自C3‑7碳环基、3元至10元杂环基、C6‑10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R5任选取代，以及R1、R2、R3和Rb各自独立地选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；R5为‑Y5‑(CH2)t‑G；t为0或1的整数；G选自H、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、‑SRc、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc和‑NRfS(O)2NRfORd；A选自C3‑7碳环基、3元至10元杂环基、C6‑10芳基和5元至10元杂芳基，各自被一个或多个R12任选取代；R6选自H、卤素、任选取代的C1‑6烷基、OH、‑C(O)OR、任选取代的C1‑6烷氧基、氨基、‑N(OR8)R9、任选取代的C1‑6烷基硫醇、C‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、CN、亚磺酰基、磺酰基和羧酸电子等排体；R选自H、C_1‑9烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)C_1‑9烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)C_3‑7碳环基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)(3元至7元杂环基)、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)C_2‑8烷氧基烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)OC_1‑9烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)OC_3‑7碳环基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)O(3元至7元杂环基)、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)OC_2‑8烷氧基烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)C_6‑10芳基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)OC_6‑10芳基、‑CR¹⁰R¹¹C(O)NR¹³R¹⁴、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH₂)_1‑3C(O)NR¹³R¹⁴、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH₂)_2‑3OC(O)C_1‑4烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)O(CH₂)_1‑3C(O)OC_1‑4烷基、‑CR¹⁰R¹¹OC(O)(CH₂)_1‑3OC(O)C_1‑4烷基和R7选自‑OH、任选取代的C1‑6烷氧基、氨基和‑N(OR8)R9；R8和R9各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R10和R11各自独立地选自H、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R12选自氢、氨基、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基、任选取代的(C1‑6烷氧基)C1‑6烷基、任选取代的C2‑10烯基、任选取代的C2‑10炔基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基、任选取代的5元至10元杂芳基、任选取代的(C3‑7碳环基)C1‑6烷基、任选取代的(3元至10元杂环基)C1‑6烷基、任选取代的(C6‑10芳基)C1‑6烷基、(C6‑10芳基)C1‑6烷氧基、任选取代的(5元至10元杂芳基)C1‑6烷基、酰基、C‑羧基、O‑羧基、C‑酰氨基、N‑酰氨基、S‑亚磺酰氨基、N‑亚磺酰氨基、巯基、‑C(O)(CH2)0‑3SRc、‑C(O)(CH2)1‑3Rd、‑NRfC(O)NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑C(＝NRe)Rc、‑C(＝NRe)NRfRg、‑NRfCRc(＝NRe)、‑NRfC(＝NRe)NRfRg、‑S(O)(CH2)1‑3Rc、‑NRfS(O)2NRfORd和‑(CH2)p‑Y6‑(CH2)qK；R13和R14各自独立地选自H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；R15为任选取代的C1‑6烷基；Y2选自‑O‑、‑S‑和‑NR9‑；Y3选自‑OH、‑SH和‑NHR9；Y4选自‑OH、任选取代的C1‑6烷氧基、氨基和‑N(OR8)R9；以及Y5选自‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑O‑、‑CRfRg‑和‑NRg‑，或者Y5不存在；Y6选自‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑O‑、‑CRfRg‑和‑NRf‑；K选自C‑酰氨基；N‑酰氨基；S‑亚磺酰氨基；N‑亚磺酰氨基；‑NRfC(O)NRfRg；‑NRfS(O)2NRfRg；‑C(＝NRe)Rc；‑C(＝NRe)NRfRg；‑NRfCRc(＝NRe)；‑NRfC(＝NRe)NRfRg；C1‑4烷基，其被选自C1‑4烷氧基、氨基、卤素、C‑酰氨基和N‑酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C6‑10芳基，其被选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、卤素、C‑酰氨基和N‑酰氨基的0个至2个取代基任选取代；C3‑7碳环基，其被选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、卤素、C‑酰氨基和N‑酰氨基的0个至2个取代基任选取代；5元至10元杂芳基，其被选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、卤素、C‑酰氨基和N‑酰氨基的0个至2个取代基任选取代；以及3元至10元杂环基，其被选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、氨基、卤素、C‑酰氨基和N‑酰氨基的0个至2个取代基任选取代；Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自H、卤素、任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑7碳环基、任选取代的3元至10元杂环基、任选取代的C6‑10芳基和任选取代的5元至10元杂芳基；以及p和q各自独立地为0或1。