[发明专利]精氨酸酶抑制剂及其治疗应用

摘要

公开了作为精氨酸酶1和精氨酸酶2活性的有效抑制剂的小分子治疗性化合物。也公开了包含所述化合物的药学组合物，以及将所述化合物用于治疗或预防与精氨酸酶活性相关的疾病或病状的化合物的方法。

主权项

1.一种由式(I)表示的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物或前药：其中：L是‑CO2H、‑C(O)O((C1‑C6)烷基)、‑CO2CH2‑O‑新戊酰基、‑CO2CH2OCO2‑异丙基、‑C(O)NHOH、‑C(O)NHCN、‑C(O)NH2、‑C(O)NH((C1‑C6)烷基)、‑C(O)N((C1‑C6)烷基)2、‑C(O)NH(芳基)、‑C(O)N(芳基)((C1‑C6)烷基)、‑C(O)N(芳基)2、‑C(O)NH((C1‑C6)卤代烷基)、‑S(O)2NH2、‑S(O)2NH((C1‑C6)烷基)、‑S(O)2NH((C1‑C6)卤代烷基)、‑S(O)2NH(芳基)、‑S(O)2NHC(O)((C1‑C6)烷基)、‑S(O)2NHC(O)((C1‑C6)卤代烷基)、‑S(O)2NHC(O)(芳基)、‑N(H)S(O)2((C1‑C6)烷基)、‑N(H)S(O)2(芳基)、N(H)S(O)2((C1‑C6)卤代烷基)、‑NHC(O)((C1‑C6)烷基)、‑NHC(O)((C1‑C6)卤代烷基)、‑NHC(O)(芳基)、‑NHC(O)NH((C1‑C6)烷基)、‑NHC(O)NH(芳基)、‑C(O)N(H)S(O)2((C1‑C6)烷基)、‑C(O)N(H)S(O)2(芳基)、‑C(O)N(H)S(O)2((C1‑C6)卤代烷基)、‑P(O)(OH)2、‑CF3、R1选自由以下各项组成的组：H、直链或支链(C1‑C6)烷基和(C1‑C6)烷基‑C(O)‑；X、Y和Z各自独立地选自由以下各项组成的组：键、‑C(R')(R'")‑、‑C(R'")2‑、＝CR"'‑、‑CHF‑、‑CF2‑、‑NR"'‑、＝N‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑S‑、‑S(O)‑和‑SO2‑，其中任意两个相邻的‑CH2‑基团任选地表示(C3‑C14)‑亚环烷基基团或(C3‑C14)‑亚杂环烷基基团中的两个成员，X、Y和Z中没有超过两个同时表示键；并且X、Y和Z中没有两个相邻成员同时是‑O‑、‑S‑、＝N‑或‑NR'"‑；X和Y或Y和Z两者的任一情况任选地表示具有3至7个环成员原子的稠合的芳基或杂芳基环，或Z和L任选地形成具有4至7个包括一个或两个O环原子的环成员原子的稠合的内酯环；m、n、p独立地是0至2之间(包括端值)的整数，其中m、n、p中至少一个不是0；任选地表示一个或多个双键；R2和R3各自独立地选自氢、直链或支链(C1‑C6)烷基或C(O)‑R'，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成完全饱和或部分饱和的4、5、6或7元环，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成硼酸和蒎烷二醇的二酯，或R2和R3与它们结合的硼原子和氧原子一起形成硼酸和N‑甲基亚氨基二乙酸的酸酐；V选自‑C(R’)(R”)‑、‑NR’‑、‑C(F)(R’)‑或‑CHF‑；W选自‑C(R')(R'")‑、‑C(R'")2‑、‑CHF‑、‑CF2‑、‑NR"'‑或‑C(O)‑；D选自直链或支链(C1‑C5)亚烷基、直链或支链(C2‑C8)亚烯基、直链或支链(C2‑C8)亚炔基、(C3‑C14)亚芳基或(C3‑C14)亚环烷基，其中D中的一个或多个‑CH2‑基团任选地且独立地经选自以下各项的部分替代：‑O‑、‑NR'‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑或‑C(R')(R")‑；‑CHF‑或‑CF2‑，或其中任意两个相邻的‑CH2‑基团任选地表示(C3‑C14)‑亚环烷基基团中的两个成员；以及其中没有两个相邻的‑CH2‑基团同时经O、NR'、S、SO或SO2替代；R'、R"和R'"各自独立地选自H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1‑C8)烷基、(C3‑C6)芳基、‑NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、‑N[(C1‑C6)烷基]2、‑NRdSO2N(Re)2、‑NRdC(NRe)N(Rg)2、‑C(O)NRdRe、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)(C3‑C14)芳基、‑C(O)O(C1‑C6)烷基、‑C(O)O(C3‑C14)芳基、(C3‑C6)环烷基、(C3‑C14)杂环烷基、‑C(O)(C3‑C14)杂环烷基、(C3‑C14)杂芳基、(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、‑C(O)(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、‑C(O)(C3‑C14)芳基、(C3‑C6)环烷基‑(C1‑C6)亚烷基‑、(C3‑C14)杂芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、(C3‑C14)杂环基‑(C1‑C6)亚烷基‑；并且其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地经一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、(C1‑C3)烷基、‑COOH、‑CN、‑NO2、‑OH、‑NRdRe、‑NRgS(O)2Rh、(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C14)芳基、具有3至7个环成员原子的杂环基、(C1‑C8)卤代烷基或(C3‑C14)芳基氧基；其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链(C1‑C6)烷基、任选取代的(C3‑C14)芳基(C1‑C6)亚烷基‑、任选取代的(C3‑C14)芳基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、H2N(C1‑C6)亚烷基‑、任选取代的(C3‑C6)环烷基、任选取代的(C3‑C14)杂环烷基、任选取代的(C3‑C14)杂芳基、任选取代的(C3‑C14)芳基‑(C1‑C6)亚烷基‑、NR'R"C(O)‑或(C3‑C6)芳基‑(C3‑C14)‑亚环烷基‑，或R'和R”'一起表示‑(C1‑C3)亚烷基‑N(Me)‑(C1‑C3)亚烷基‑；条件是所述化合物不是1‑氨基‑3‑(4‑二羟硼基丁基)环丁烷‑1‑羧酸、1‑氨基‑3‑(2‑二羟硼基乙基)环丁烷‑1‑羧酸、1‑氨基‑3‑(二羟硼基甲基)环丁烷‑1‑羧酸、1‑氨基‑3‑(3‑二羟硼基丙基)环戊烷‑1‑羧酸，或1‑氨基‑3‑(3‑二羟硼基丙基)环己烷‑1‑羧酸。